关于修订托法替布制剂说明书的公告 公告

国家药监局关于修订托法替布制剂说明书的公告（2023年第51号）

根据药品不良反应评估结果，为进一步保障公众用药安全，国家药监局决定对托法替布制剂（包括枸橼酸托法替布片、枸橼酸托法替布缓释片）说明书内容进行统一修订。现将有关事项公告如下：

一、上述药品的上市许可持有人均应当依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照托法替布制剂说明书修订要求（见附件），于2023年7月20日前报国家药品监督管理局药品审评中心或省级药品监督管理部门备案。

修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订，说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。药品上市许可持有人应当在备案后9个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。

二、药品上市许可持有人应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好药品使用和安全性问题的宣传培训，指导医师、药师合理用药。

三、临床医师、药师应当仔细阅读上述药品说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的获益/风险分析。

四、患者用药前应当仔细阅读药品说明书，使用处方药的，应严格遵医嘱用药。

五、省级药品监督管理部门应当督促行政区域内上述药品的药品上市许可持有人按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作，对违法违规行为依法严厉查处。

特此公告。

国家药监局　2023年4月21日

托法替布制剂说明书修订要求

包括枸橼酸托法替布片、枸橼酸托法替布缓释片

一、黑框警告，应包含

警告：严重感染、死亡、恶性肿瘤、重大心血管不良事件和血栓形成

严重感染

使用托法替布治疗的患者发生可导致住院或死亡的严重感染的风险增加。发生这些感染的患者大多数都同时服用了免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或皮质类固醇。
如果发生严重感染，应该中断托法替布给药，直至感染得到控制。
报道的感染包括：
●活动性结核，可能表现为肺部或肺外型。开始托法替布给药之前，应该进行潜伏性结核检测。如果检测结果呈阳性，则应该在开始托法替布用药之前开始结核的治疗。
●侵袭性真菌感染，包括隐球菌病和肺囊虫病。侵袭性真菌感染的患者可能会表现为播散性疾病，而非局部性疾病。
●细菌、病毒（包括带状疱疹）和其他机会性病原体引起的感染。
在慢性或复发性感染的患者中开始治疗之前，应仔细考虑使用托法替布治疗的风险和获益。
使用托法替布治疗期间和之后应该密切监测所有患者是否出现发生感染的症状和体征，包括开始治疗前潜伏性结核检测结果呈阴性的患者仍可能发生结核感染。

死亡

在50岁及以上具有至少一项心血管风险因素的类风湿关节炎（RA）患者中开展了一项大型、随机、上市后安全性研究，比较了托法替布5 mg每天两次或托法替布10 mg每天两次与肿瘤坏死因子（TNF）阻滞剂的安全性，相较于TNF阻滞剂组，观察到托法替布5 mg每天两次或托法替布10 mg每天两次剂量组的全因死亡（包括心源性猝死）发生率更高。

恶性肿瘤

在接受托法替布和其他Janus激酶（JAK）抑制剂（用于治疗炎症状态）治疗的患者中，观察到产生了包括淋巴瘤和实体瘤在内的恶性肿瘤。在类风湿关节炎患者中，观察到托法替布5 mg每天两次或托法替布10 mg每天两次治疗组患者的恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌[NMSC]）发生率高于TNF阻滞剂组。
在类风湿关节炎患者中，观察到托法替布5 mg每天两次或托法替布10 mg每天两次治疗组患者的淋巴瘤和肺癌发生率高于TNF阻滞剂治疗组。吸烟患者或既往有吸烟经历的患者面临更高风险。
在使用托法替布和伴随免疫抑制药物治疗的肾移植患者中观察到EB病毒相关的移植后淋巴增生性疾病的发生率增加。

重大心血管不良事件

对于50岁及以上的具有至少一项心血管风险因素的类风湿关节炎患者，在接受托法替布5 mg每天两次或托法替布10 mg每天两次治疗后，重大心血管不良事件（MACE）（定义为心源性死亡、心肌梗死和卒中）的发生率高于TNF阻滞剂治疗组。吸烟患者或既往有吸烟经历的患者面临更高风险。如果患者发生心肌梗死或卒中，应停用托法替布。

血栓形成

在接受托法替布和其他Janus激酶（JAK）抑制剂（用于治疗炎症状态）治疗的患者中，发生了血栓形成（包括肺栓塞、深静脉血栓形成和动脉血栓形成）。大多数这些事件症状严重，部分导致死亡。50岁及以上的具有至少一个心血管风险因素的类风湿关节炎患者中接受托法替布5 mg每天两次或托法替布10 mg每天两次治疗，观察到这些事件的发生率高于接受TNF阻滞剂治疗的患者。避免在有风险的患者中使用托法替布。停用托法替布，并立即评估出现血栓形成症状的患者。