枸橼酸托法替布缓释片价格对比 人福药业

• 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
• 【产品名称】枸橼酸托法替布缓释片
• 【规格】11mg(规格待补充)
• 【主要成份】枸橼酸托法替布。
• 【功能主治/适应症】

  类风湿关节炎：托法替布缓释片适用于一种或多种TNF阻滞剂疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎(RA)成人患者。使用限制：不建议将托法替布缓释片与生物DMARD类药物或强效免疫抑制剂(如硫唑嘌呤和环孢霉素)联用。银屑病关节炎：托法替布缓释片适用于对一种或多种改善病情抗风湿药(DMARD)应答不佳或不耐受的活动性银屑病关节炎(PsA) 成人患者。本品可与甲氨蝶呤(MTX)联用。强直性脊柱炎：托法替布缓释片适用于一种或多种TNF阻滞剂疗效不足或对其无法耐受的活动性强直性脊柱炎(AS) 成人患者。使用限制：不建议将托法替布缓释片与生物DMARD类药物或强效免疫抑制剂(如硫唑嘌呤和环孢霉素)联用。

• 【用法用量】重要用药说明：请勿在淋巴细胞绝对计数低于500细胞/mm3、中性粒细胞绝对计数(ANC)低于1000细胞/mm3或血红蛋白水平低于9g/dL的患者中开始托法替布缓释片用药。出现淋巴细胞减少症、中性粒细胞减少症和贫血症时，建议中断给药(见注意事项，不良反应)。如果患者发生严重感染，在感染得到控制之前应该中断托法替布缓释片给药(见注意事项)。托法替布缓释片与食物同服或不同服均可。托法替布缓释片应整粒吞服。请勿压碎、掰开或咀嚼。针对类风湿关节炎、银屑病关节炎和强直性脊柱炎的推荐剂量：表1列出了托法替布缓释片的成人推荐日剂量和针对接受CYP2C19和/或CYP3A4抑制剂治疗的;中度或重度肾功能损害(包括但不限于正在接受血液透析的重度肾功能不全 患者)或中度肝功能损害:以及伴随有淋巴细胞减少症、中性粒细胞减少症或贫血症患者的剂量调整。表1：针对类风湿关节炎、银屑病关节炎和强直性脊柱炎患者的托法普布缓释片推荐剂量：成人患者：托法替布缓释片11mg每天一次。接受以下用药的患者：强效CYP3A4抑制剂(如酮康唑)，或者一种中等CYP3A4抑制剂和一种强效CYP2CI9抑制剂(如氟康唑)(见药物相互作用)：减量至托法替布片5mg每天一次。详见说明书。
• 【不良反应】临床试验经验因为不同的临床研究是在不同的条件下进行的，所以一种药物在临床研究中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在临床研究中的发生率进行直接比较，因而不能预测在患者群体更广泛的临床实践中观察到的发生率。虽然已对其他剂量进行了研究，但托法替布的推荐剂量为5mg，每天两次。下面的数据包括两项2期和五项3期双盲、对照、多中心临床试验。在这些试验中，患者随机分组情况为托法替布单药治疗：5mg，每天两次（292例患者）和10mg，每天两次（306例患者）；联合用药：托法替布5mg，每天两次（1044例患者）和10mg，每天两次（1043例患者）与DMARD类联用（包括甲氨蝶呤）；以及安慰剂组（809例患者）。所有七项研究的方案都有这样一个前提，即服用安慰剂的患者要在第3个月或第6个月根据患者的缓解情况（疾病活动度未得到控制的）或研究设计接受托法替布治疗，从而使不良事件不能总是准确的归因于一种指定的治疗。因此，某些分析遵循的是在给定的时间间隔，将安慰剂和托法替布两组患者中根据研究设计或患者缓解情况而改变了治疗的患者从安慰剂组纳入托法替布组。基于前3个月的药物暴露情况在安慰剂和托法替布之间进行比较，基于前12个月的药物暴露情况在托法替布5mg每天两次和托法替布10mg每天两次之间进行比较。长期安全性人群包括所有参加了一项双盲、对照试验（早期的开发阶段研究），然后参加了两项长期安全性研究之一的患者。长期安全性研究的研究设计允许根据临床判断结果来调整托法替布的剂量。这限制了从剂量方面对长期安全性数据的解释。最常见的严重不良反应是严重感染（见注意事项）。一项双盲、安慰剂对照试验中，在0至3个月的药物暴露期间，因任何不良反应而停止治疗的患者比例托法替布组为4％，安慰剂组为3％。总体感染情况这七项对照试验中，在0至3个月的药物暴露期间，5mg每天两次治疗组和10mg每天两次治疗组内感染的总体发生率分别为20％和22％，安慰剂组为18％。随托法替布报告的最常见感染有上呼吸道感染、鼻咽炎、泌尿系统感染（分别为4％，3％和2％的患者）。严重感染这七项对照试验中，在0至3个月的药物暴露期间，安慰剂组患者报告了1例严重感染（0.5次每100患者年），接受托法替布5mg或10mg每天两次的患者中报告了11例严重感染（1.7次每100患者年）。5mg每天两次托法替布治疗组和10mg每天两次托法替布治疗组合并后与安慰剂组相减，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的95％置信区间）为1.1（-0.4，2.5）次每100患者年。这七项对照试验中，在0至12个月药物暴露期间，5mg每天两次托法替布治疗组报告了34例严重感染（2.7次每100患者年），10mg每天两次托法替布治疗组报告了33例严重感染（2.7次每100患者年）。10mg每天两次托法替布治疗组减去5mg每天两次治疗组，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的95％置信区间）为-0.1（-1.3，1.2）次每100患者年。最常见的严重感染包括肺炎、蜂窝组织炎、带状疱疹，泌尿系统感染（见注意事项）。结核病这七项对照试验中，在0至3个月的药物暴露期间，安慰剂组、5mg每天两次托法替布治疗组和10mg每天两次托法替布治疗组患者均未报告结核病。这七项对照试验中，在0至12个月药物暴露期间，5mg每天两次托法替布治疗组患者报告了0例结核病，10mg每天两次托法替布治疗组患者报告了6例结核病（0.5次每100患者年）。10mg每天两次托法替布治疗组减去5mg每天两次治疗组，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的95％置信区间）为0.5（0.1，0.9）次每100患者年。还报告了播散型结核病例。诊断出结核病之前的中位托法替布暴露时间为10个月（152天，960天）（见注意事项）。机会性感染（不包括结核病）这七项对照试验中，在0至3个月的药物暴露期间，安慰剂组、5mg每天两次托法替布治疗组和10mg每天两次托法替布治疗组患者均未报告机会性感染。这七项对照试验中，在0至12个月药物暴露期间，5mg每天两次托法替布治疗组患者报告了4例机会性感染（0.3次每100患者年），10mg每天两次托法替布治疗组患者报告了4例机会性感染（0.3次每100患者年）。10mg每天两次托法替布治疗组减去5mg每天两次治疗组，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的95％置信区间）为0（-0.5，0.5）次每100患者年。诊断出机会性感染之前的中位托法替布暴露时间为8个月（范围从41至698天）（见注意事项）。恶性肿瘤这七项对照试验中，在0至3个月的药物暴露期间，安慰剂组报告了0例恶性肿瘤（不包括NMSC），5mg每天两次托法替布治疗组和10mg每天两次托法替布治疗组患者均报告了2例（0.3次每100患者年）。5mg每天两次托法替布治疗组和10mg每天两次托法替布治疗组合并后与安慰剂组相减，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的95％置信区间）为0.3（-0.1，0.7）次每100患者年。这七项对照试验中，在0至12个月药物暴露期间，5mg每天两次托法替布治疗组报告了5例恶性肿瘤（不包括NMSC）（0.4次每100患者年），10mg每天两次托法替布治疗组患者报告了7例（0.6次每100患者年）。10mg每天两次托法替布治疗组减去5mg每天两次托法替布治疗组，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的95％置信区间）为0.2（-0.4，0.7）次每100患者年。这些恶性肿瘤之一是一例淋巴瘤，在0至12个月期间，出现于托法替布10mg每天两次治疗组的1例患者。最常见的恶性肿瘤，包括长期扩展研究期间观察到的恶性肿瘤，为肺癌和乳腺癌，其次为胃癌、结直肠癌、肾细胞癌、前列腺癌、淋巴瘤、恶性黑色素瘤（见注意事项）。实验室检查异常淋巴细胞减少症在临床对照试验中已证实，在前3个月的药物暴露期间，5mg每天两次托法替布治疗组和10mg每天两次托法替布治疗组合并后，绝对淋巴细胞计数下降至低于500细胞/mm3的患者为0.04％。已证实，淋巴细胞计数低于500细胞/mm3与治疗和严重感染的发生率增加有关（见注意事项）。中性粒细胞减少症在临床对照试验中已证实，在前3个月的药物暴露期间，5mg每天两次托法替布治疗组和10mg每天两次托法替布治疗组合并后，ANC下降至低于1000细胞/mm3的患者为0.07％。没有在任何治疗组中观察到ANC下降至低于500细胞/mm3。中性粒细胞减少症和严重感染的发生之间没有明确关系。在长期的安全性人群中，ANC确定性下降的模式和发生率与在临床对照试验中观察到的发生率保持一致（见注意事项）。肝酶升高在托法替布治疗组患者中观察到了肝酶确定性增高至大于3倍正常上限（3xULN）。在出现肝酶增高的患者中，治疗方案调整后，如减少DMARD合并用药的剂量，中断托法替布治疗或降低托法替布剂量，可使肝酶降低或正常化。在对照、单药治疗试验中（0-3个月），安慰剂组、5mg每天两次托法替布治疗组和10mg每天两次托法替布治疗组中观察到的ALT或AST升高的发生率无显著差异。在使用DMARD做背景治疗的对照试验中（0-3个月），在安慰剂组、5mg每天两次托法替布治疗组和10mg每天两次托法替布治疗组中分别观察1.0％、1.3％和1.2％的患者ALT升高到3倍正常值上限之上。在这些试验中，在安慰剂组、5mg每天两次托法替布治疗组和10mg每天两次托法替布治疗组中AST升高到3倍正常值上限之上的患者比例分别为0.6％，0.5％和0.4％。10mg每天两次托法替布治疗组报告了1例药源性肝损伤，治疗持续时间大约为2.5个月。该患者出现症状性AST和ALT值升高超过3倍ULN，并且胆红素升高超过2倍ULN，需要住院治疗和肝活检。血脂升高在临床对照试验中，在药物暴露一个月时观察到血脂参数（总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯）呈剂量相关性升高，其后保持稳定。在对照临床试验中，前3个月药物暴露期间的血脂参数变化总结如下：?5mg每天两次托法替布治疗组的平均LDL胆固醇增加了15％，10mg每天两次托法替布治疗组的平均LDL胆固醇增加了19％。?5mg每天两次托法替布治疗组的平均HDL胆固醇增加了10％，10mg每天两次托法替布治疗组的平均HDL胆固醇增加了12％。?托法替布治疗组患者中的平均LDL/HDL比值基本保持不变。在对照临床试验中，升高的LDL胆固醇和ApoB随着他汀类药物治疗而相应缓解，下降至治疗前水平。在长期安全性人群中，血脂参数的升高情况与临床对照试验中所观察到的结果保持一致。血清肌酐升高在对照临床试验中，在托法替布治疗组观察到了剂量相关性血清肌酐升高。在12个月的合并性安全性分析中血清肌酐的平均增幅为＜0.1mg/dL；然而，随着长期扩展研究中暴露时间的增加，高达2％的患者因为研究方案规定的停药标准而停止托法替布治疗，即肌酐增高超过基线值的50％。尚未明确所观察到的血清肌酐升高现象的临床意义。其他不良反应在联用或不联用DMARD的情况下，5mg每天两次托法替布治疗组或10mg每天两次托法替布治疗组患者中发生的不良反应为2％或以上，比安慰剂组患者中观察到的发生率至少高1％，如表4所示。表4：在联用/不联用DMARD的情况下，5mg每天两次托法替布治疗组或10mg每天两次托法替布治疗组患者中发生的不良反应为2％或以上，比安慰剂组患者中观察到的发生率至少高1％N反映的是来自七项临床试验的随机分组和接受治疗的患者。发生在对照和开放式扩展研究中的其他不良反应包括：血液和淋巴系统异常：贫血感染和侵染：憩室炎代谢和营养异常：脱水精神异常：失眠神经系统异常：感觉异常呼吸、胸和纵隔异常：呼吸困难，咳嗽，鼻窦充血，间歇性肺病（某些属于致死）胃肠道异常：腹痛，消化不良，呕吐，胃炎，恶心肝胆异常：肝脂肪变性皮肤和皮下组织异常：皮疹，红斑，瘙痒肌肉骨骼、结缔组织和骨异常：肌肉骨骼疼痛，关节痛，肌腱炎，关节肿胀良性、恶性和性质不明的肿瘤（包括囊肿和息肉）：非黑色素瘤皮肤癌全身性异常和给药部位症状：发热，疲劳，外周水肿。
• 【注意事项】警告：严重感染、死亡、恶性肿瘤、重大心血管不良事件和血栓形成，严重感染 使用托法替布治疗的患者发生可导致住院或死亡的严重感染的风险增加。发生这些感染的患者大多数都同时服用了免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或皮质类固醇。如果发生严重感染，应该中断托法替布给药，直至感染得到控制。报道的感染包括：●活动性结核，可能表现为肺部或肺外型。开始托法替布给药之前，应该进行潜伏性结核检测。如果检测结果呈阳性，则应该在开始托法替布用药之前开始结核的治疗。●侵袭性真菌感染，包括隐球菌病和肺囊虫病。侵袭性真菌感染的患者可能会表现为播散性疾病，而非局部性疾病。●细菌、病毒（包括带状疱疹）和其他机会性病原体引起的感染。在慢性或复发性感染的患者中开始治疗之前，应仔细考虑使用托法替布治疗的风险和获益。使用托法替布治疗期间和之后应该密切监测所有患者是否出现发生感染的症状和体征，包括开始治疗前潜伏性结核检测结果呈阴性的患者仍可能发生结核感染。死亡 在50岁及以上具有至少一项心血管风险因素的类风湿关节炎（RA）患者中开展了一项大型、随机、上市后安全性研究，比较了托法替布5 mg每天两次或托法替布10 mg每天两次与肿瘤坏死因子（TNF）阻滞剂的安全性，相较于TNF阻滞剂组，观察到托法替布5 mg每天两次或托法替布10 mg每天两次剂量组的全因死亡（包括心源性猝死）发生率更高。恶性肿瘤 在接受托法替布和其他Janus激酶（JAK）抑制剂（用于治疗炎症状态）治疗的患者中，观察到产生了包括淋巴瘤和实体瘤在内的恶性肿瘤。在类风湿关节炎患者中，观察到托法替布5 mg每天两次或托法替布10 mg每天两次治疗组患者的恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌[NMSC]）发生率高于TNF阻滞剂组。在类风湿关节炎患者中，观察到托法替布5 mg每天两次或托法替布10 mg每天两次治疗组患者的淋巴瘤和肺癌发生率高于TNF阻滞剂治疗组。吸烟患者或既往有吸烟经历的患者面临更高风险。在使用托法替布和伴随免疫抑制药物治疗的肾移植患者中观察到EB病毒相关的移植后淋巴增生性疾病的发生率增加。重大心血管不良事件 对于50岁及以上的具有至少一项心血管风险因素的类风湿关节炎患者，在接受托法替布5 mg每天两次或托法替布10 mg每天两次治疗后，重大心血管不良事件（MACE）（定义为心源性死亡、心肌梗死和卒中）的发生率高于TNF阻滞剂治疗组。吸烟患者或既往有吸烟经历的患者面临更高风险。如果患者发生心肌梗死或卒中，应停用托法替布。血栓形成 在接受托法替布和其他Janus激酶（JAK）抑制剂（用于治疗炎症状态）治疗的患者中，发生了血栓形成（包括肺栓塞、深静脉血栓形成和动脉血栓形成）。大多数这些事件症状严重，部分导致死亡。50岁及以上的具有至少一个心血管风险因素的类风湿关节炎患者中接受托法替布5 mg每天两次或托法替布10 mg每天两次治疗，观察到这些事件的发生率高于接受TNF阻滞剂治疗的患者。避免在有风险的患者中使用托法替布。停用托法替布，并立即评估出现血栓形成症状的患者。 严重感染 在接受托法替布治疗的患者中曾报道过细菌、分枝杆菌、侵袭性真菌、病毒或其他机会致病菌引起的严重感染，偶有致死性感染。随托法替布报告的最常见严重感染包括肺炎、蜂窝组织炎、带状疱疹、泌尿道感染、憩室炎和阑尾炎。在机会性感染中，随托法替布报告的有结核和其他分枝杆菌感染、隐球菌病、组织胞浆菌病、食道念珠菌感染、肺囊虫病、多发性皮肤带状疱疹、巨细胞病毒感染、BK病毒感染以及李氏杆菌病。有些患者表现为播散性感染，而非局部性疾病，并且往往同时服用了免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或皮质类固醇。也可能发生临床研究中没有报道的其他严重感染（例如，球孢子菌病）。避免在严重活动性感染患者，包括局部感染患者中开始托法替布用药。在以下患者中开始托法替布用药之前应该考虑治疗的风险和获益：患有慢性或复发性感染，曾有结核病接触史 具有严重或机会性感染史，曾在结核病或分枝杆菌流行地区居住或旅游，患有可能使其易于受感染的基础病症，使用托法替布治疗期间和之后应该密切监测所有患者是否出现发生感染的症状和体征。如果患者出现严重感染、机会性感染或脓毒症，应该中断托法替布给药。使用托法替布治疗期间发生新发感染的患者应该进行适用于免疫功能低下患者的及时和完整的诊断性检测；应该开始适当的抗菌治疗，并且对患者进行密切监测。也建议有慢性肺部疾病史或患有间质性肺疾病的患者慎用，因为这些患者更容易发生感染。感染风险可能随着淋巴细胞减少程度的增加而增加，在评估个体患者感染风险时应考虑淋巴细胞计数。结核病 开始托法替布给药之前以及给药期间，应该根据适用的指南，对患者进行潜伏性或活动性感染的评价和检测。在具有潜伏性或活动性结核病既往病史的患者中开始进行托法替布给药之前，还应该考虑进行抗结核治疗，在这些患者中，不能确认一个充分疗程，并且虽然患者的潜伏性结核病检测结果呈阴性，但仍存在结核病感染的风险因素。建议咨询结核病治疗专科医生，以便帮助决定针对某一患者个体开始抗结核治疗是否适当。应该密切监测患者是否出现结核病的症状和体征，包括开始治疗前潜伏性结核感染检测结果呈阴性的患者。在托法替布给药之前，应该使用标准的抗分枝杆菌疗法对潜伏性结核病患者进行治疗。病毒再激活 在托法替布的临床研究中观察到了病毒再激活现象，包括疱疹病毒再激活病例（如带状疱疹）。在接受托法替布治疗的患者中已报告乙型肝炎再激活的上市后病例。尚未明确托法替布对慢性病毒性肝炎再激活的影响。临床试验中排除了乙型或丙型肝炎筛查结果呈阳性的患者。在开始托法替布治疗之前，应根据临床指导原则进行病毒性肝炎筛查。在接受托法替布治疗的患者中，带状疱疹风险会升高，且在接受托法替布治疗的日本和韩国患者中风险似乎更高。死亡 在一项大型、随机、上市后安全性研究（RA安全性研究）中，观察到接受托法替布5 mg每天两次或托法替布10 mg每天两次治疗的50岁及以上的具有至少一个心血管风险因素的类风湿关节炎患者的全因死亡率（包括心源性猝死）高于接受TNF阻滞剂治疗的患者。在托法替布5 mg每天两次、托法替布10 mg每天两次和TNF阻滞剂治疗组中，每100患者年的全因死亡发生率分别为0.88、1.23和0.69。在开始或继续使用托法替布治疗前，应考虑个体患者的获益与风险。恶性肿瘤及淋巴增生性疾病 在托法替布的临床研究中观察到了恶性肿瘤，包括淋巴瘤和实体瘤。在RA安全性研究中，观察到托法替布5mg每天两次或托法替布10mg每天两次治疗组患者的恶性肿瘤（不包括NMSC）发生率高于TNF阻滞剂组。在托法替布5mg每天两次、托法替布10mg每天两次和TNF阻滞剂治疗组中，每100患者年的恶性肿瘤（不包括NMSC）发生率分别为1.13、1.13和0.77。吸烟患者或既往有吸烟经历的患者面临更高风险。在托法替布5mg每天两次和托法替布10mg每天两次治疗组患者中，观察到淋巴瘤和肺癌（RA安全性研究中所有恶性肿瘤事件的子集）发生率高于TNF阻滞剂治疗组。每100患者年的淋巴瘤发生率分别为0.07（托法替布5mg每天两次）、0.11（托法替布10mg每天两次）和0.02（TNF阻滞剂）。吸烟患者或既往有吸烟经历的患者中，每100患者年的肺癌发生率分别为0.48（托法替布5 mg每天两次）、0.59（托法替布10 mg每天两次）和0.27（TNF阻滞剂）。在开始或继续使用托法替布治疗前，应考虑个体患者的获益与风险，特别是在已知具有恶性肿瘤（不包括已成功治愈的NMSC）、在治疗期间发生恶性肿瘤以及吸烟患者或既往有吸烟经历的患者中。在两项 AS 的安慰剂对照临床研究中，420 例接受托法替布联用或不联用非生物制剂 DMARD 治疗长达 48 周的患者中有 0 例患恶性肿瘤（不包括 NMSC）， 187 例接受安慰剂联用或不联用非生物制剂 DMARD 治疗长达 16 周的患者中有 0 例患恶性肿瘤。2期B阶段，在首次进行肾移植的患者中展开了对照型剂量范围研究，所有患者都接受了巴利昔单抗诱导治疗、高剂量皮质激素以及霉酚酸类药品，在218例使用托法替布治疗的患者中观察到5例（2.3%）EB病毒相关性移植后淋巴增生性疾病，而111例环孢霉素治疗组患者中为0例。在临床研究和上市后中观察到其他恶性肿瘤，包括但不限于肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌和胰腺癌。非黑色素瘤皮肤癌 在接受托法替布治疗的患者中已有非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）的报告。建议对皮肤癌风险增高的患者进行定期的皮肤检查。重大心血管不良事件 在RA安全性研究中，50岁及以上的具有至少一项心血管风险因素的类风湿关节炎患者在接受托法替布5 mg每天两次或托法替布10 mg每天两次治疗后，重大心血管不良事件（MACE），（定义为心源性死亡、非致命性心肌梗死[MI]和非致命性卒中）的发生率高于TNF阻滞剂治疗组。每100患者年的MACE发生率分别为0.91（托法替布5 mg每天两次）、1.11（托法替布10 mg每天两次）和0.79（TNF阻滞剂）。每100患者年的致命性或非致命性心肌梗死发生率分别为0.36（托法替布5 mg每天两次）、0.39（托法替布10 mg每天两次）和0.20（TNF阻滞剂）。吸烟患者或既往有吸烟经历的患者面临更高风险。在开始或继续使用托法替布治疗前，应考虑个体患者的获益与风险，特别是在吸烟患者或既往有吸烟经历的患者中，以及具有其他心血管风险因素患者中。应告知患者严重心血管事件的症状及其应对措施。如果患者发生心肌梗死或卒中，应停用托法替布。血栓形成 在接受托法替布和其他Janus激酶（JAK）抑制剂（用于治疗炎症状态）治疗的患者中，发生了血栓形成（包括肺栓塞（PE）、深静脉血栓形成（DVT）和动脉血栓形成）。大多数这些事件症状严重，部分导致死亡）。在RA安全性研究中，50岁及以上的具有至少一个心血管风险因素的类风湿关节炎患者中接受托法替布5 mg每天两次或托法替布10 mg每天两次治疗，观察到这些事件的发生率高于接受TNF阻滞剂治疗的患者。每100患者年的DVT发生率分别为0.22（托法替布5 mg每天两次）、0.28（托法替布10 mg每天两次）和0.16（TNF阻滞剂）。每100患者年的PE发生率分别为0.18（托法替布5 mg每天两次）、0.49（托法替布10 mg每天两次）和0.05（TNF阻滞剂）。立即评估有血栓形成症状的患者，并在出现血栓形成症状的患者中停用托法替布。应避免将托法替布用于血栓形成风险可能增加的患者。
• 【药物相互作用】强效CYP3A4抑制剂Tofanib与细胞色素P450（CYP）3A4强效抑制剂（如酮康唑）合用时Tofanib暴露量增加（见用法用量和图5）。中效CYP3A4和强效CYP2C19抑制剂Tofanib与可导致中效CYP3A4抑制作用且强效CYP2C19抑制作用的药物合用时（如氟康唑）Tofanib暴露量增加（见用法用量和图5）。强效CYP3A4诱导剂Tofanib与强效CYP3A4诱导剂（如利福平）合用时，Tofanib暴露量下降（见用法用量和图5）。免疫抑制剂Tofanib与强效免疫抑制剂（如硫唑嘌呤，他克莫司，环孢霉素）合用时，具有增加免疫抑制作用的风险。尚未在类风湿关节炎中研究多剂量Tofanib与强效免疫抑制剂的合并用药情况。不建议Tofanib与生物性DMARD或强效免疫抑制剂（如硫唑嘌呤和环孢霉素）联用。
• 【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇：风险总结：妊娠女性中托法替布缓释片用药的现有数据不足以确立与药物相关的重大出生缺陷、流产或母体或胎儿不良结局风险。在妊娠期，母体和胎儿都面临着与类风湿关节炎相关的风险(见临床注意事项)。尚未在适用人群中估算出重大出生缺陷和流产的背景风险。所有妊娠女性均有发生出生缺陷、流产或其他不良结局的背景风险。在美国普通人群中，临床确诊妊娠发生重大出生缺陷和流产的背景风险分别为2-4%和15-20%。
• 【老年患者用药】在参加全球五项临床研究的3315例患者中，总计有505例类风湿关节炎患者为65岁及以上，包括71例75岁以上的患者。托法替布治疗组65岁及以上的受试者中，严重感染的发生率高于65岁以下的受试者。由于一般情况下老年人群中的感染发病率较高，故用于老年人的治疗时应谨慎。
• 【儿童用药】托法替布在儿童患者中的安全性和有效性尚未建立。
• 【药理毒理】药理作用托法替布是一种Janus激酶（JAK）抑制剂。JAK属于胞内酶，可传导细胞膜上的细胞因子或生长因子-受体相互作用所产生的信号，从而影响细胞造血过程和细胞免疫功能。在该信号转导通路内，JAK磷酸化并激活信号转导因子和转录激活因子（STAT），从而调节包括基因表达在内的细胞内活动。托法替布在JAK这一点对该信号转导通路进行调节，防止STAT磷酸化和激活。JAK酶通过配对JAK（比如，JAK1/JAK3，JAK1/JAK2，JAK1/TyK2，JAK2/JAK2）传递细胞因子信号。托法替布抑制JAK1/JAK2，JAK1/JAK3和JAK2/JAK2组合酶的体外活性，IC50分别为406、56和1377nM。但特定JAK组合酶与治疗有效性的相关性尚未明确。毒理研究遗传毒性在代谢酶的存在下，托法替布人体淋巴细胞体外染色体畸变试验结果阳性，在没有代谢酶存在时结果阴性。托法替布Ames试验、CHO-HGPRT试验、大鼠微核试验和大鼠肝细胞程序外DNA合成试验结果均为阴性。生殖毒性大鼠中给予托法替布约人体最大推荐剂量（MRHD）17倍的暴露水平（以口服10mg/kg/天剂量的AUC计），可见雌性动物着床后丢失率增加，生育力降低。在等于MRHD的暴露水平上（以口服1mg/kg/天剂量的AUC计），未见对雌性大鼠生育力的影响。在约133倍MRHD的暴露水平（以口服100mg/kg/天剂量的AUC计），对雄性生育力、精子活力、精子浓度未见影响。在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，托法替布在约146倍MRHD（以口服100mg/kg/天剂量的AUC计）的药物暴露水平时出现致畸作用，外观畸形和软组织畸形分别表现为全身水肿和室间隔膜部缺损，以及骨骼畸形或变异（颈椎弓缺失；股骨、腓骨、肱骨、桡骨、肩胛骨、胫骨和尺骨弯曲；胸骨裂；肋骨缺失；股骨畸形；肋骨支；融合肋骨；融合胸骨节；半中心胸椎椎体）。此外，着床后丢失增加，包括早期和晚期吸收，活胎数减少；平均胎仔体重下降。在约58倍MRHD的暴露水平上（以口服30mg/kg/天剂量的AUC计）未见发育毒性。在兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，托法替布在约13倍MRHD（以口服30mg/kg/天剂量的AUC计）的药物暴露水平可见致畸作用，包括胸腹裂、脐膨出、室间隔膜部缺损、颅/骨骼畸形（小口，小眼球）、中线和尾部缺陷。此外，着床后丢失增加。药物暴露水平约为3倍MRHD（以口服10mg/kg/天剂量的AUC计）时，未见发育毒性。在大鼠围产期毒性试验中，在大约73倍MRHD的暴露水平（以口服50mg/kg/天剂量的AUC计），可见窝仔数减少，出生后生存期缩短以及幼仔体重下降。在约17倍MRHD（以口服10mg/kg/天的AUC计）的药物暴露水平，未见F1代大鼠行为和学习、成熟以及交配并产生活F2代大鼠胎仔数的影响。rasH2转基因小鼠6个月致癌性试验中，托法替布约34倍MRHD（以口服200mg/kg/天的剂量的AUC计）水平时未见致癌性。SD大鼠经口给药2年致癌性试验中，托法替布在大于或等于30mg/kg/天的剂量下（暴露水平以MRHD的AUC计约42倍），可见良性睾丸间质细胞瘤、冬眠瘤（褐色脂肪组织恶性肿瘤）和良性胸腺瘤。良性睾丸间质细胞瘤与人体的相关性风险尚未明确。猴39周毒理学试验中，托法替布暴露水平约为MRHD的6倍时（以口服5mg/kg剂量每天两次的AUC计）可见淋巴瘤。1倍MRHD的暴露水平（以口服1mg/kg剂量每天两次的AUC计）未观察到淋巴瘤。药代动力学：托法替布口服给药后，在0.5-1小时内达到血浆药物浓度峰值，清除半衰期约为3小时，在治疗剂量范围内观察到全身暴露量与剂量成比例增加。每天两次给药后，在24-48小时内达到稳态浓度，药物蓄积可以忽略不计。吸收托法替布的绝对口服生物利用度为74％。托法替布与高脂肪饮食合用时，AUC没有变化，而Cmax降低了32％。在临床试验中，托法替布给药不受食物影响。分布静脉给药后的分布容积为87L。托法替布的蛋白结合率约为40％。托法替布主要与白蛋白结合，看起来不与α1酸性糖蛋白结合。托法替布在红细胞和血浆之间均匀分布。代谢和排泄托法替布的清除机制为，约70％肝脏代谢，30％的母体药物经肾脏排泄。托法替布的代谢主要由CYP3A4介导，同时CYP2C19有少量贡献。在人体放射性标记研究中，原型托法替布占总循环放射性的65％以上，余下的35％归因于8个代谢产物，各占不到8％的总放射性。托法替布的药理活性是母体分子引起的。类风湿关节炎患者中药代动力学特点考虑到患者之间的肾功能差异（即，肌酐清除率），根据年龄、体重、性别和种族在类风湿关节炎患者中进行的群体药代分析显示，没有临床相关性托法替布暴露量变化（图3）。观察到体重和分布容积之间的关系大致呈线性，导致体重较轻的患者中的浓度峰值（Cmax）较高而浓度谷值（Cmin）较低。然而，这种差异不认为具有临床相关性。托法替布AUC的受试者个体间变异率（％变异系数）估计值约为27％。特殊人群肾和肝功能损伤及其他内在因素对托法替布药代动力学的影响如图3所示。*透析后的患者没有必要补充给药。相对于参考值的比率体重、年龄、性别和种族的参考比较值分别为70kg、55岁、男性和白种人；肾功能和肝功能损伤数据的参考组是肾和肝功能正常的受试者。
• 【贮藏】密封，不超过30°C保存。
• 【生产厂家】宜昌人福药业有限责任公司
• 【药品上市许可持有人】宜昌人福药业有限责任公司
• 【批准文号】国药准字H20233549
• 【生产地址】湖北省远安县鸣凤大道99号
• 【药品本位码】86902000002704

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