- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】盐酸文拉法辛片
- 【商品名/商标】
圣济乐
- 【规格】50mg*100片
- 【主要成份】盐酸文拉法辛。
- 【功能主治/适应症】
适用于各种类型抑郁症，包括伴有焦虑的抑郁症，及广泛性焦虑症。
- 【用法用量】起始推荐剂量为75mg/天，每天1次。如有必要，可递增剂量至为225mg/天（间隔时间不少于4天。每次增加75mg/天）。肝功能损伤病人的起始剂量降低50％，个别病人需进行剂量个体化。肾功能损伤病人，每天给药总量降低25-50％。老年病人按个体化给药，增加用药剂量时应格外注意。如果用文拉法辛治疗6周以上，建议逐渐停药，所需的时间不少于2周。用药须知该品缓释胶囊应在每天相同的时间与食物同时服用，每天1次，用水送服。注意不得将其弄碎、嚼碎后服用或化在水中服用。
- 【不良反应】按CIOMS不良反应发生率的分类，对不良反应列表如下：常见：≥1％。少见：≥0.1％和＜1％。罕见：≥0.01％和＜0.1％。非常罕见：＜0.01％。全身症状：常见：虚弱/疲倦；少见：光过敏反应；非常罕见：过敏；心血管系统：常见：高血压，血管扩张(多为潮红)；少见：低血压，体位性低血压，晕厥，心动过速；非常罕见：QT间期延长，心室纤维性颤动，室性心动过速(包括torsade depointes综合征)；消化系统：常见：食欲下降，便秘，恶心，呕吐；少见：夜间磨牙，腹泻；非常罕见：胰腺炎；血液和淋巴系统：少见：瘀斑，粘膜出血；罕见：出血时间延长，血小板减少症；非常罕见：血恶液质(包括粒细胞缺乏，再生障碍性贫血，中性白细胞减少症和全血细胞减少)；代谢和营养：常见：血清胆固醇增高，体重减轻；少见：肝功能检测异常，低钠血症，体重增加；罕见：肝炎，异常抗利尿激素分泌；非常罕见：催乳素增加；肌肉骨骼：非常罕见：横纹肌溶解；神经系统：常见：梦境异常，性欲下降，眩晕，口干，肌肉痉挛，失眠，紧张不安，感觉异常，镇静，震颤；少见：情感淡漠，幻觉，肌阵挛，激越，协调和平衡障碍；罕见：静坐不能，惊厥，躁狂发作，神经阻滞剂恶性综合征，5-羟色胺综合征；非常罕见：妄想；锥体外系反应(包括肌张力障碍，运动障碍)，迟发性运动障碍；呼吸系统：常见：呵欠；非常罕见：肺嗜酸红细胞增多；皮肤：常见：出汗(包括夜汗)；少见：皮疹，脱发；非常罕见：多形性红斑，Stevens Johnson综合征，瘙痒，荨麻疹；未知发生率：中毒性表皮坏死松解症。特殊感觉：常见：眼调节异常，瞳孔扩大，视觉失调；少见：味觉改变，耳鸣；非常罕见：闭角型青光眼；泌尿生殖系统：常见：射精异常/异常高潮(男性)，性感丧失，勃起功能障碍，排尿功能受损(多为排尿困难)；少见：异常高潮(女性)，月经过多，尿潴留；文拉法辛被突然停用、剂量降低或逐渐减少时，有报道以下的症状：轻躁狂、焦虑、激越、紧张不安、精神混乱、失眠或其它睡眠干扰、疲劳、嗜睡、感觉异常、头昏、惊厥、眩晕、头痛、耳鸣、协调和平衡障碍、震颤、发汗、口干、厌食、腹泻、恶心或呕吐。在上市前的研究中，绝大多数的停药反应是轻度的并且无需治疗即可恢复。儿童患者：总体而言，文拉法辛在儿童/青少年(6-17岁)中的不良反应与成人相似。例如：可出现食欲下降、体重减轻、血压升高和胆固醇升高。在对儿童(尤其是抑郁症患者)进行的临床研究中，有关敌意和自杀相关的不良事件(如自杀观念和自伤)的报告增多。特别地，还可见以下不良事件：消化不良、腹痛、激越、淤斑、鼻出血和肌痛。
- 【禁忌】1.闭角型青光眼、癫痫患者慎用；2.严重心脏疾患、高血压、甲状腺疾病、血液病患者慎用；3.肝肾功能不全者慎用；4.孕妇和儿童应慎用。
- 【注意事项】1．在服用本品过程中不宜饮酒。2．与西米替丁合用可使文拉法辛清除率降低，因此对老年病人、高血压患者和肝功能障碍的病人应慎用。3．圣济乐盐酸文拉法辛片与氟哌啶醇合用可增加氟哌啶醇的血药浓度，最大血药浓度可增加88％，但清除半衰期不变。4.本对细胞色素P450-IID6、P450-3A4二酶的药物同时使用时，应慎用。5．本品与丙咪嗪合用可使去甲丙咪嗪的血药峰浓度和血药谷浓度增加35％。6．本品与中枢神经系统活性药物联合应用时，应慎用。7．有报道与氯氮平合用出现氯氮平血药浓度升高的短暂性不良反应，如癫痫。8．据报道，接受华法林治疗的病人服用文拉法辛后出现凝血酶原时间、部分促凝血酶原激酶时间或INR增大。9.对该品过敏及正在服用单胺氧化酶抑制剂的患者禁用该品。某些病人服用文拉法辛后会出现血压持续高，对服用该品的病人，应定期监测血压。若出现血压持续升高，应减小剂量或停药。
- 【药物相互作用】通过复杂的作用机制，文拉法辛有可能和其它药物产生潜在的相互作用。酒精；15例男性健康志愿者服用文拉法辛150mg/天后单次摄入酒精(0.5g/kg)，未对文拉法辛和ODV的药动学带来影响。另外，在上述人群中规则服用文拉法辛未加剧酒精引起的精神运动和心理测定的改变。但是服用文拉法辛期间应建议患者避免饮酒。西咪替丁；在18例健康志愿者中合并使用文拉法辛和西咪替丁会抑制文拉法辛的首过代谢。口服文拉法辛的清除率降低约43％,药物的AUC和Cmax增加约60％,但合并使用西咪替丁对ODV的代谢没有影响，因为ODV在血循环中的量远多于文拉法辛,因此文拉法辛和ODV相加的药理作用仅有轻度增强，对于大多数成人不必调整药物的剂量。但对于先前有高血压、老年人和肝功能不全的患者来说，圣济乐盐酸文拉法辛片与西咪替丁的相互作用可能会更显著,应该慎用。地西泮；18例健康志愿者口服150mg/天文拉法辛达到稳态的条件下，单次服用10mg的地西泮对文拉法辛和ODV的药动学均无影响。文拉法辛地西泮及其活性代谢产物的代谢也无任何影响，对地西泮引起的精神运动和心理测定的改变也无影响。氟哌啶醇；与氟哌啶醇进行的药代动力学研究发现，氟哌啶醇的总口服清除率降低42％。AUC增加70％，血药浓度增加88％，但是氟哌啶醇的消除半衰期没有变化，目前仍不明这种变化的机制。酮康唑；在一项药代动力学研究中，给予酮康唑后再给予文拉法辛，受试者[CYP2D6的加快代谢反应(EM)型或减慢代谢反应(PM)型]的文拉法辛和ODV的血药浓度都升高。对于加快代谢反应(EM)的受试者，文拉法辛Cmax升高26％；而对于减慢代谢反应(PM)的受试者,文拉法辛Cmax升高48％。对于加快代谢反应(EM)和减慢代谢反应(PM)的受试者，ODV的Cmax分别升高14％和29％。对于加快代谢反应(EM)的受试者，文拉法辛AUC值升高21％；而对于减慢代谢反应(PM)的受试者,文拉法辛AUC值升高70％。对于加快代谢反应(EM)和减慢代谢反应(PM)的受试者，ODV的AUC值分别升高23％和141％。美托洛尔；一项药代动力学研究中,同时给予健康志愿者文拉法辛(每8小时给予50mg连续5天)和美托洛尔[每24小时给予100mg连续5天)，显示美托洛尔的血药浓度升高约30-40％，而其活性代谢产物α-羟基美托洛尔的血药浓度没有受到影响。在该研究中,文拉法辛似乎减弱了美托洛尔在健康志愿者中的作用，而降低了血压。对于高血压患者的相关临床意义尚不明确。美托洛尔不改变文拉法辛或其活性代谢产物ODV的药代动力学特性。当合并使用美托洛尔和文拉法辛时应谨慎。在某些患者中，文拉法辛治疗与血压升高呈剂量相关性。建议患者在服用盐酸文拉法辛缓释片时应定期监测血压(见[注意事项]警告)。锂盐；12名健康志愿者口服单剂量600mg的锂盐时，对服用文拉法辛150mg/天并达到稳态的药动学不产生影响，锂盐对ODV的代谢也无影响。文拉法辛对锂盐的代谢也无影响(另见中枢神经系统活性药物)。血浆蛋白结合率高的药物；文拉法辛是一个蛋白结台率较低的药物，因此，盐酸文拉法辛缓释片不可能使其它蛋白结合率高的药物的游离浓度升高。干扰凝血的药物(例如非甾体性抗炎药、阿司匹林和华法令)血小板5-羟色胺释放在凝血过程中起了重要的作用。病例对照和组群设计的流行病学研究证明这些药物与精神治疗药物联合使用可以干扰5-羟色胺的再摄取，并且上胃肠道出血的发生显示非甾体性抗炎药或阿司匹林与精神药物合并使用可能产生出血的风险。在SSRIs和SNRIs药物与华法令合并使用时，有报道改变抗凝效应，包括出血的增加。使用华法令的患者开始或中断盐酸文拉法辛缓释片治疗时应仔细监测。其他可能影响文拉法辛的药物文拉法辛的代谢通路包括CYP2D6和CYP3A4。文拉法辛主要由细胞色素P450CYP2D6酶代谢为活性的代谢产物--ODV。相对于CYP2D6，CYP3A4在文拉法辛的代谢过程中是次要通路CYP2D6抑制剂：体外和在体的研究证实文拉法辛主要由CYP2D6酶代谢为有活性的代谢产物ODV，CYP2D6酶对多种抗抑郁药的代谢活性决定于基因多态性。当文拉法辛和CYP2D6抑制剂合用时，可能会降低文拉法辛代谢成为ODV，结果导致文拉法辛血药浓度升高，ODV的浓度降低。这种作用与CYP2D6酶低活性的人群代谢特征相似(见[药代动力学]-代谢和排泄)。由于文拉法辛和ODV均具有药理活性，因此当文拉法辛和抑制CYP2D6的药物合用时无需调整剂量。CYP3A4抑制剂：合并使用CYP3A4抑制剂和文拉法辛可能会升高文拉法辛和ODV水平(见[药物相互作用]-酮康唑)。因此，当合并使用CYP3A4抑制剂和文拉法辛时应谨慎。CYP2D6和CYP3A4双重抑制剂：文拉法辛主要的代谢酶是CYP2D6和CYP3A4，尚无文拉法辛与同时抑制CYP2D6和CYP3A4酶的药物合用的研究。但可以预见如合用会使文拉法辛血药浓度升高。因此，当文拉法辛与这些CYP2D6和CYP3A4双重抑制剂合并使用时需谨慎。 经细胞色素P450酶代谢的药物；CYP2D6：体外研究显示文拉法辛对CYP2D6的抑制作用较弱，这在文拉法辛和氟西汀对经CYP2D6酶代谢的药物美沙芬的代谢影响的对照研究中也得到证实。丙咪嗪：文拉法辛对丙眯嗪和2-羟丙咪嗪的药动学没有影响。但文拉法辛使地昔帕明的AUC、Cmax和Cmin升高约35％。2-羟地昔帕明的AUC可升高2.5倍至4.5倍。丙眯嗪不影响文拉法辛和ODV的代谢。2-羟地昔帕明浓度升高的临床意义尚不明。利培酮：口服文拉法辛150mg/天达到稳态时轻度抑制由CYP2D6酶代谢的利培酮(单次口服1mg)代谢为活性代谢产物9-羟利培酮，导致利培酮的AUC增加约32％。但是合用文拉法辛对总体活性部分(利培酮和9-羟利培酮)的药物动力学特征无明显影响。CYP3A4：在体外文拉法辛不抑制CYP3A4的活性。这在人体的药物相互作用研究中得到证实，文拉法辛不抑制阿普唑仑、地西泮和特非那丁等CYP3A4酶底物的代谢。印地那韦：在9名健康志愿者的研究中，口服文拉法辛150mg/天达到稳态时，文拉法辛使单次口服800mg的印地那韦的AUC下降28％，使Cmax减低36％。印地那韦不影响文拉法辛和ODV的代谢。临床意义不明。 CYP1A2：在体外文拉法辛不抑制CYP1A2。这在人体的药物相互作用研究中得以证实，文拉法辛不抑制咖啡因(一种CYP1A2底物)的代谢。CYP2C9：在体外文拉法辛不抑制CYP2C9。在体内，口服文拉法辛(75mg，q12h，连服1月)不影响单剂量500mg的甲苯磺丁脲或4-羟甲苯磺丁脲的代谢。CYP2C19：文拉法辛不影响主要由CYP2C19代谢的地西泮的代谢(见地西泮)。MAOIs如果停用MAOIs不久后开始文拉法辛治疗，或停用文拉法辛不久就开始MAOIs治疗，会发生不良的、有时甚至是严重的反应。这些不良反应包括震颤、肌痉挛、大汗淋漓、恶心、呕吐、潮红、头晕、伴有类似于神经阻滞剂恶性综合征特征的高热、癫痫发作、以至死亡。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠：致畸作用：给大鼠和家兔给予圣济乐盐酸文拉法辛片，剂量（以mg/m2换算）相当于人类最大推荐剂量的2.5倍（大鼠）和4倍（家兔），文拉法辛没有致畸作用。然而如果在妊娠期开始使用文拉法辛直到仔鼠断奶，当药物剂量相当于人类最大推荐剂量的2.5倍时就会使大鼠仔的体重下降，死胎的机会增多，同时在出生的最初5天仔鼠的死亡率也上升，死亡率上升的原因不明。当文拉法辛的剂量相当于人类最大推荐剂量的1/4时不会引起仔鼠死亡率的增加。在孕妇中目前尚无适当和对照良好的研究。因为动物的生殖研究的结果不一定预示人体的反应。故除非必须，否则文拉法辛不应用于孕妇。非致畸作用:妊娠后3个月的胎儿暴露在盐酸文拉法辛缓释制剂、其它SNRIs(5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂)或SSRIs治疗的环境下，分娩后住院时间延长、呼吸支持和胃管喂养的并发症增多。报告的临床表现还包括呼吸窘迫、紫绀、肌张力增高/降低、体温不稳定、喂养困难、呕吐、低血糖、反射亢进、震颤、兴奋和哭泣不止等。这些表现与SSRIs和SNRIs的直接毒性作用相似，也可能是一种停药综合征。需要注意的是部分患者的临床表现与5-HT综合征相似(见[药物相互作用]-中枢神经系统活性药物)。当给孕期后3个月的孕妇使用盐酸文拉法辛缓释片时，医生应仔细权衡治疗的利弊。产程和分娩：文拉法辛对于人类产程和分娩过程的作用不明。哺乳妇女：报道文拉法辛和ODV可由母乳分泌。因为盐酸文拉法辛缓释片对喂养的胎儿有潜在严重不良反应的可能,必须考虑母亲用药的必要性，并在停止哺乳和停药之间作出选择。
- 【老年患者用药】上市前的研究显示老年患者使用本品的疗效、安全性、药代动力学及临床表现上与年轻患者无明显差异，无需根据患者的年龄调整药物的剂量。和其他抗抑郁药物一样，也有数例低钠血症和抗利尿激素异常分泌综合症的报道，常见于老年人，且不能排除某些较敏感的老年个体，所以老年患者应按个体化给药，增加用药剂量时应格外小心。当其它常见于老年人的临床状况如肾功能或肝功能不全时，应适当减量。
- 【儿童用药】未在18岁以下的青少年中进行有关安全性和有效性的评价研究。不推荐18岁以下的青少年和儿童应用圣济乐盐酸文拉法辛片。
- 【药理毒理】药理作用：非临床研究显示，文拉法辛及其活性代谢物O-去甲基文拉法辛是5-HT、NE再摄取的强抑制剂，是多巴胺的弱抑制剂。体外试验未发现文拉法辛及O-去甲基文拉法辛对M胆碱受体、H1组胺受体、α1-肾上腺素能受体有明显的亲和力。文拉法辛及O-去甲基文拉法辛无MAO抑制活性。毒理研究：遗传毒性：文拉法辛及O-去甲基文拉法辛Ames试验、CHO/HGPRT哺乳动物细胞正向基因突变试验结果均为阴性。文拉法辛BALB/c-3T3小鼠细胞转化试验、CHO细胞姐妹染色体交换试验、大鼠微核试验结果均为阴性。O-去甲基文拉法辛CHO染色体畸变试验结果为阴性，大鼠微核试验结果为阳性。生殖毒性：按mg/m[sup]2[/sup]推算(以下同)，雄性大鼠经口给药剂量达最大推荐人用剂量的2倍时，未见对生育力的影响。大鼠和家兔妊娠和哺乳期间经口给药，剂量分别为最大推荐人日用剂量的2.5倍和4倍时，未见畸形，但可见大鼠幼仔体重减轻、死产率增加、哺乳前5天死亡幼仔数增加。动物死亡原因不明，对幼仔死亡的无影响剂量为最大推荐人日用剂量的0．25倍。致癌性：小鼠经口给予文拉法辛剂量高达120mg/kg/天(最大人推荐剂量的1.7倍)连续18个月，大鼠经口给予文拉法辛剂量高达120mg/kg/天(雄性大鼠和雌性大鼠的文拉法辛血药浓度分别为最大推荐人用剂量时人血药浓度的1倍和6倍,但O-去甲基文拉法辛水平低于人体)连续24个月，未见肿瘤发生率增加。
- 【药物过量】过量经验：包括盐酸文拉法辛片上市前的研究在内，共有14例急性文拉法辛(单用或与其它药物或酒精合用)过量的报道。大部分的病例服用文拉法辛的剂量不高于数倍的常用剂量，服药量的3例患者约口服6.75g、2.75g和2.5g的文拉法辛,后2例患者的文拉法辛血药峰浓度分别达到6.24和2.35μg/mL。未得到服用6.75g药物患者的药物浓度。所有的14例患者均康复无后遗症。大部分患者无症状，余下的患者中，嗜睡是多见的症壮。观察到服用2.75g文拉法辛的患者有2次全身的抽搐和QTc与基线相比延长至500ms。在其他患者中有2例窦性心动过速的报道。在文拉法辛上市后的使用中，文拉法辛药物过量多与其它药物/酒精合用。报告的其它事件包括心电图变化(例如，QT间期延长、束支性传导阻滞和QRS延长)、室性心动过速、心动过缓、低血压、意识水平改变（从嗜睡到昏迷）、横纹肌溶解、癫痫、眩晕、肝坏死甚至死亡。药物过量的处理：一般处理措施与其它抗抑郁药过量相似，保证气道通畅和适当的吸氧和换气，监测心率和生命体征，采用一般性的支持和对症治疗。不推荐采用催吐，对于出现症状或服药不久的患者可进行洗胃，洗胃时保持呼吸道通畅。可考虑使用活性碳(可限制药物的吸收)。因为药物有较大的分布容积，强利尿、透析、血液灌注以及换血疗法可能疗效不大。目前尚无特殊的解毒药。处理药物过量时。应考虑到同时服用多种药物的可能。医生应联系毒物控制中心获取进一步的信息。
- 【药代动力学】口服吸收良好，单次口服文拉法辛后，至少92％被吸收，文拉法辛的绝对生物利用度约为45％。文拉法辛在肝脏广泛地代谢，O－去甲基文拉法辛(ODV)是其主要的活性代谢产物。CYP2D6活性较低的患者与快代谢的患者相比具有较高文拉法辛的血药浓度，因为文拉法辛和ODV的总AUC接近，因此也没有必要在这2组患者中采用不同的剂量。文拉法辛及其代谢产物的主要排泄途径是通过肾脏消除。食物对本品的吸收和 ODV 的形成没有明显得影响，文拉法辛与 ODV 的人血浆蛋白结合率分别为27％±2％和30％±12％。文拉法辛与 ODV 的稳态血药浓度在多剂治疗的3天达到，两者的血浆清除率分别为1.3±0.6和0.4±0.2L/kg，清除半衰期分别为6±2和11±2h；稳态表观分布容积分别为7.5±3.7L/kg和5.7±1.8L/kg。在标准剂量水平时，文拉法辛和 ODV 的血浆水平与性别和年龄没有关系，通常都不需要根据年龄和性别调整给药剂量；肝硬化患者、肾功能损伤或透析患者，文拉法辛和 ODV 的半衰期延长和清除率明显下降：所以多肝病患者、肾功能损伤或肾透析患者需要适当调整用药剂量。
- 【生产厂家】贵州圣济堂制药有限公司
- 【药品上市许可持有人】贵州圣济堂制药有限公司
- 【批准文号】国药准字H20140089
- 【生产地址】贵州省清镇医药工业园区
- 【条形码】6920883402156
- 【药品本位码】86905521000402
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