- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】达格列净二甲双胍缓释片(Ⅲ)
- 【规格】规格待补充
- 【主要成份】本品为复方制剂，活性成分为达格列净和盐酸二甲双胍。达格列净5mg（以C₂₁H₂₅ClO₆计）和盐酸二甲双胍1000mg。
- 【功能主治/适应症】
达格列净二甲双胍缓释片(Ⅲ)配合饮食控制和运动，适用于适合接受达格列净和盐酸二甲双胍治疗的2型糖尿病成人患者改善血糖控制。使用限制：本品不适用于治疗1型糖尿病，可能增加这些患者的糖尿病酮症酸中毒风险。
- 【用法用量】开始本品治疗前：在开始本品治疗前应评估肾功能，之后定期进行评估(参见[注意事项])。在开始本品治疗前应评估血容量，如必要，应在开始本品治疗前纠正血容量不足状况(参见[注意事项]和[药代动力学])。用药建议：·本品在早晨或晚上随餐服用，每日一次。·本品须整片吞服，不得压碎、切开或咀嚼。少数情况下，本品的无活性成分会以类似原片剂的软质、脱水药块形式经粪便排泄。·本品的起始剂量应根据患者目前的治疗方案进行个性化调整。·目前未服用达格列净患者，为改善血糖控制，推荐达格列净起始剂量为5mg，每日一次。·为了降低因心力衰竭住院的风险，推荐达格列净剂量为10mg，每日一次。·可根据疗效和耐受性调整剂量，但不应超过10mg达格列净和2000mg盐酸二甲双胍的每日最大推荐剂量。·晚间服用二甲双胍缓释制剂的患者，在转换为每日一次早晨服用本品之前，应跳过其末次给药。·本品可以在胰岛素单药治疗或胰岛素联用口服降糖药治疗(OAD)无法充分控制血糖时，与胰岛素联合使用以改善血糖控制。肾功能不全患者：肾小球滤过率估算值(eGFR)低于45mL/min/1.73m2患者禁用本品(参见[禁忌]、[注意事项]和[药代动力学])。eGFR＞45mL/min/1.73m2的患者无需调整本品剂量。碘造影剂成像操作导致的停药：有肝病、酗酒或心力衰竭病史的患者，或即将接受动脉内碘造影剂的患者，应在碘造影剂成像操作时或操作前停用本品。成像操作后48小时需重新评估eGFR，如果肾功能稳定，可以重新开始本品治疗(参见[注意事项])。
- 【不良反应】重要不良反应描述如下及见说明书相应部分(参见[注意事项])：·乳酸酸中毒·血容量不足·酮症酸中毒·尿脓毒症和肾盂肾炎·与胰岛素或胰岛素促泌剂合用引起低血糖·会阴坏死性筋膜炎(福尼尔坏疽)·维生素B12缺乏·生殖器真菌感染。
- 【禁忌】以下患者禁用本品：·eGFR低于45mL/min/1.73m2患者(参见[注意事项])。·对达格列净有严重超敏反应史，如速发严重过敏反应或血管性水肿，或对盐酸二甲双胍有超敏反应史的患者(参见[不良反应])。·急性或慢性代谢性酸中毒患者，包括伴或不伴昏迷的糖尿病酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒应使用胰岛素治疗(参见[注意事项])。
- 【注意事项】乳酸酸中毒：上市后有报告二甲双胍相关乳酸酸中毒病例，包括致死性病例。这些病例起病隐匿伴有非特异性症状，如不适、肌痛、腹痛、呼吸窘迫或嗜睡加重；然而，严重的酸中毒伴有体温过低、低血压和难治性缓慢型心律失常。二甲双胍相关乳酸酸中毒表现为血乳酸水平升高(＞5mmolL)、阴离子间隙酸中毒(无酮尿或酮血症证据)、乳酸盐丙酮酸盐比率升高，血浆二甲双胍浓度通常＞5μg/mL。二甲双胍可降低肝脏对乳酸盐的摄取，升高血液中的乳酸盐水平，继而可能增加乳酸酸中毒的风险，尤其对于存在风险的患者。如果怀疑发生二甲双胍相关乳酸酸中毒，应该立即在医院采取全面支持措施，并立即停用本品。若使用本品的患者诊断为乳酸酸中毒或强烈怀疑发生乳酸酸中毒，建议立即进行血液透析，纠正酸中毒并清除蓄积的二甲双胍(盐酸二甲双胍可通过透析清除，在血流动力学良好的条件下，清除率高达170mL/min)。血液透析通常可以改善症状，促进恢复。告知患者及其家属乳酸酸中毒的症状，如果发生这些症状，指导其停用本品，并向其医疗服务提供者报告这些症状。对于每个已知和可能的二甲双胍相关乳酸酸中毒风险因素，降低和管理二甲双胍相关乳酸酸中毒风险的建议如下：肾功能不全：上市后二甲双胍相关乳酸酸中毒病例主要发生在严重肾功能不全患者中。因为二甲双胍主要经肾脏排泄，二甲双胍蓄积和二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险随肾功能不全的严重程度加重而增加。基于患者肾功能的临床建议包括(参见[用法用量]和[药代动力学])：·开始本品治疗前，评估eGFR。·eGFR低于45mL/min/1.73m2的患者禁用本品(参见[禁忌])。·对于所有使用本品的患者，至少每年评估一次eGFR。对于肾功能不全风险增加的患者(例如老年人)，应增加肾功能评估的频率。药物相互作用：本品与特定药物合并使用可能增加二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险：损害肾功能、导致显著血流动力学变化、干扰酸碱平衡或增加二甲双胍蓄积(例如阳离子药物)的药物(参见[药物相互作用])。因此，考虑增加患者的监测频率。≥65岁的患者：二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险随患者年龄增加而增加，因为老年患者发生肝、肾或心脏损害的可能性高于年轻患者。应增加老年患者肾功能评估的频率(参见[药代动力学])。造影剂放射学研究：在二甲双胍治疗患者中，血管内注射碘造影剂可导致肾功能急性下降，发生乳酸酸中毒。对于有肝功能不全、酗酒或心力衰竭病史的患者，或即将接受动脉内碘造影剂注射的患者，应在碘造影剂成像操作时或操作前停用本品。成像操作后48小时重新评估eGFR；如果肾功能稳定，可重新开始本品治疗。手术和其他操作：在手术或其他操作过程中，暂停摄入食物和液体可能会增加血容量不足、低血压和肾功能不全的风险。如患者食物和液体摄入受限，应暂时停用本品。缺氧状态：多例发生二甲双胍相关乳酸酸中毒的上市后病例发生于急性充血性心力衰竭背景下(尤其是伴有灌注不足和低氧血症时)。心血管性虚脱(休克)、急性心肌梗死、脓毒症和其他与低氧血症相关疾病与乳酸酸中毒有关，也可能引起肾前性氮质血症。发生此类事件时停用本品。酒精摄入过量：酒精可增强二甲双胍对乳酸代谢的影响，进而可能会增加二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险。提醒患者在接受本品期间不要过量摄入酒精。肝功能不全：肝功能不全患者中已出现二甲双胍相关乳酸酸中毒病例。可能是由于乳酸盐清除率受损导致血液中乳酸盐水平升高。因此，本品应避免用于有肝病临床或实验室证据的患者。血容量不足：达格列净可引起血容量不足，有时可表现为症状性低血压或急性一过性肌酐变化。在接受SGLT2抑制剂(包括达格列净)的2型糖尿病患者中，已有急性肾损伤的上市后报告，部分病例需要住院治疗和透析。肾功能不全患者(eGFR＜60mL/min/1.73m2)、老年患者或接受髓袢利尿剂治疗的患者发生血容量不足或低血压的风险可能增加。对于具有一个或多个上述特征的患者，在开始本品治疗前，应评估血容量状态和肾功能。开始治疗后，监测低血压的体征和症状以及肾功能。酮症酸中毒：在使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂(包括达格列净)的1型和2型糖尿病患者中，出现酮症酸中毒的报告，这是一种危及生命的严重疾病，需要紧急住院治疗(参见[不良反应])。在1型糖尿病患者的安慰剂对照试验中，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受SGLT2抑制剂治疗的患者发生酮症酸中毒的风险增加。服用达格列净的患者已报告了酮症酸中毒死亡病例。本品不适用于治疗1型糖尿病患者(参见[适应症])。如果接受本品治疗的患者出现与重度代谢性酸中毒相符的体征和症状，无论患者的血糖水平如何，应评估其是否出现酮症酸中毒，因为即使血糖水平低于250mg/dL，也可能出现本品导致的酮症酸中毒。如果怀疑出现酮症酸中毒，应该停止使用本品，对患者进行评价并且立即开始治疗。酮症酸中毒治疗通常需要胰岛素、液体和碳水化合物的补充。在许多上市后报告中，尤其是在1型糖尿病患者中，由于当时血糖水平低于糖尿病酮症酸中毒的典型预期水平(通常低于250mg/dL)，因此无法立即识别出酮症酸中毒，从而延迟了治疗。就诊时的体征和症状与脱水和重度代谢性酸中毒一致，包括恶心、呕吐、腹痛、全身不适和呼吸短促。在部分但非全部病例中识别了易触发酮症酸中毒的因素，如胰岛素剂量降低、急性发热性疾病、因疾病或手术导致的热量摄入减少、提示胰岛素缺乏的胰腺疾病(例如，1型糖尿病、胰腺炎或胰腺手术史)和酗酒。在开始本品治疗前，应考虑患者病史中可能易导致酮症酸中毒的因素，包括任何原因导致的胰腺胰岛素缺乏、热量限制和酗酒。对于接受本品治疗的患者，在已知易于发生酮症酸中毒的临床情况下(例如，因急性疾病或手术延长禁食)，应考虑监测酮症酸中毒，并暂时停用本品。肾功能不全：本品禁用于eGFR低于45mL/min/1.73m2的患者(参见[禁忌])。达格列净：对于eGFR低于45mL/min/1.73m2的患者，不建议使用达格列净，重度肾功能不全(eGFR低于30mL/min/1.73m2)或ESRD患者禁用。两项纳入中度肾功能不全患者(分别eGFR为45至＜60mL/min/1.73m2和eGFR为30至＜60mL/min/1.73m2)的血糖控制研究中评价了达格列净10mg(参见[临床试验])。在eGFR为45至＜60mL/min/1.73m2的患者研究中，达格列净的安全性特征与2型糖尿病患者的一般人群相似。尽管与安慰剂组相比，达格列净组患者的eGFR降低，但治疗停止后eGFR通常恢复至基线水平。使用达格列净控制血糖的肾功能不全患者也可能更易于发生低血压，且发生急性肾功能不全的风险可能更高。在eGFR为30至＜60mL/min/1.73m2的患者研究中，达格列净组13例患者发生骨折，安慰剂组无患者发生骨折。盐酸二甲双胍：二甲双胍主要经肾脏排泄，二甲双胍蓄积和乳酸酸中毒的风险随肾功能不全程度加重而增加。eGFR低于45mL/min/1.73m2的患者禁用。尿脓毒症和肾盂肾炎：已有在接受SGLT2抑制剂(包括达格列净)治疗的患者中发生严重尿路感染的报告，包括需要住院治疗的尿脓毒症和肾盂肾炎。SGLT2抑制剂治疗可增加尿路感染风险。如有指征，则应评估患者的尿路感染体征和症状，并及时处理(参见[不良反应])。与胰岛素和胰岛素促泌剂合并使用引起的低血糖：已知胰岛素和胰岛素促泌剂(如磺脲类药物)可引起低血糖。当与胰岛素和/或胰岛素促泌剂联合使用时，本品可能增加低血糖的风险(参见[不良反应])。因此，与本品联合使用时，可能需要较低剂量的胰岛素或胰岛素促泌剂，以将低血糖风险降至最低(参见[药物相互作用])。会阴坏死性筋膜炎(福尼尔坏疽)：在接受SGLT2抑制剂(包括本品)的糖尿病患者中上市后监测发现会阴坏死性筋膜炎(福尼尔坏疽)的报告，该疾病是一种罕见但严重且危及生命的坏死性感染，需要紧急手术干预治疗。据报道，女性和男性均有病例出现。严重的结果包括住院治疗、多次手术和死亡。本品治疗的患者在生殖器或会阴部出现疼痛或压痛、红斑或肿胀，伴有发烧或不适，应注意鉴别是否为坏死性筋膜炎。如果怀疑，要立即起用广谱抗生素治疗，必要时进行外科清创术。停用本品，密切监测血糖水平，并提供适当的替代疗法进行血糖控制。维生素B12缺乏：在为期29周的二甲双胍临床对照试验中，观察到在既往血清维生素B12浓度正常的患者中，约7%的患者其血清浓度降至正常水平以下，但无临床表现。此种降低可能是由于干扰了B12内因子复合物对维生素B12的吸收，可能与贫血有关，但停用二甲双胍或补充维生素B12似乎能快速逆转这种下降。某些患者(维生素B12或者钙摄入或吸收不充分)似乎容易出现维生素B12水平低于正常的情况。使用本品的患者应每年测定一次血液学参数，每2至3年测定一次维生素B12，并管理任何异常(参见[不良反应])。生殖器真菌感染：达格列净会增加生殖器真菌感染风险。有生殖器真菌感染史的患者更容易发生生殖器真菌感染(参见[不良反应])。所以应监测并给予相应治疗。
- 【药物相互作用】详见说明书。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】风险总结：因动物数据显示出肾脏不良反应，在妊娠中期和晚期不建议使用本品。孕妇使用本品的数据有限，不足以确定药物相关的重大出生缺陷或流产风险。已发表的妊娠期间使用二甲双胍的研究未报告二甲双胍与重大出生缺陷或流产风险之间存在明确相关性。妊娠期间糖尿病控制不佳可致孕妇和胎儿风险(参见临床考虑)。在妊娠前即患有糖尿病且HbA1c大于7%的女性中，重大先天缺陷的背景风险预估为6-10%，据报告，在HbA1c大于10%的女性中，该数值高达20-25%。关于适应症人群的流产估算背景风险不详。临床考虑：疾病相关的孕妇和或胎儿风险：妊娠期糖尿病控制不佳会增加孕妇发生糖尿病酮症酸中毒、先兆子痫、自发性流产、早产和分娩并发症的风险。控制不佳的糖尿病增加胎儿重大先天缺陷、死胎和巨大儿相关疾病的风险。哺乳：风险总结：尚不清楚本品或达格列净是否会分泌至人乳汁中，也不清楚达格列净对哺乳婴儿和泌乳量的影响。人肾成熟发生在妊娠期和出生后前2年，此阶段会发生哺乳暴露，所以有发生肾脏不良结果的风险。由于哺乳婴儿可能发生严重不良反应，不建议女性在哺乳期间使用本品。
- 【老年患者用药】本品：不建议按年龄调整本品给药剂量。建议增加老年患者肾功能评估的频率。达格列净：达格列净的21项双盲、对照、改善血糖控制的临床有效性研究汇总显示，5936例达格列净治疗患者中共1424例(24%)为65岁及65岁以上，其中207例(3.5%)患者为75岁及75岁以上。在对照肾功能(eGFR)水平后，发现65岁以下患者和这些65岁及65岁以上患者的疗效相似。对于≥65岁患者，接受达格列净治疗后患者的低血压不良反应的发生率更高(参见[注意事项]和[不良反应])。盐酸二甲双胍：二甲双胍对照临床研究未包含有足够数量的老年患者，因此无法确定老年患者对药物的反应是否与年轻患者不同。一般来说，考虑到老年患者肝脏、肾脏或心脏功能减退以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高和乳酸性酸中毒的风险更高，应谨慎选择老年患者的剂量，通常从最低给药剂量开始。应增加老年患者的肾功能评估的频率。(参见[注意事项])。
- 【儿童用药】尚未确定本品在18岁以下儿童患者中的安全性与有效性。
- 【药理毒理】药理作用：达格列净二甲双胍缓释片是由达格列净和盐酸二甲双胍组成的复方制剂。达格列净：钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)表达于近端肾小管中，是负责肾小管滤过的葡萄糖重吸收的主要转运体。达格列净是一种SGLT2抑制剂，通过抑制SGLT2，减少滤过葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的肾阈值，从而增加尿糖排泄。达格列净还可以减少钠的重吸收，增加钠向远端小管的输送。这可能会影响某些生理功能，包括但不限于降低心脏前负荷和后负荷以及下调交感神经活性，以及降低肾小球内压，认为是由增加管球反馈介导的。盐酸二甲双胍：二甲双胍可改善2型糖尿病患者糖耐量，能降低基础血糖和餐后血糖。可抑制肝糖原的异生，减少小肠吸收葡萄糖，并通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，改善外周组织对胰岛素的敏感性。二甲双胍治疗虽可降低空腹胰岛素水平和全天胰岛素反应，但通常胰岛素分泌没有变化。毒理研究：目前无达格列净二甲双胍缓释片的非临床安全性的研究数据。以下数据是基于达格列净和二甲双胍单药的研究结果。达格列净：遗传毒性：达格列净Ames试验结果为阴性；达格列净在有S9活化且浓度≥100μg/mL的体外染色体畸变试验中结果为阳性；在大鼠体内微核或DNA修复的试验中，达格列净在高于临床剂量2100倍的暴露量下，结果为阴性。生殖毒性：达格列净分别在雄性和雌性≤1708倍和998倍人体最大推荐剂量的暴露量下，对大鼠的交配行为、生育力或早期胚胎发育未见影响。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，达格列净在75mg/kg/天剂量下(按AUC计算，为临床剂量10mg的1441倍)，未见胚胎致死或致畸作用。在≥150mg/kg剂量下(按AUC计算，大于临床剂量10mg的2344倍)，胎仔可见给药相关的骨骼异常和体重降低，与母体毒性相关。兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，在180mg/kg/天剂量下(按AUC计算，为临床剂量10mg的1191倍)未见胚胎-胎仔发育毒性。大鼠围产期毒性试验中，母鼠于妊娠期第6天至哺乳期第21天给予达格列净1、15或75mg/kg/天。在75mg/kg/天剂量下(母鼠和子代中达格列净暴露量分别是人临床剂量的1415和137倍)，21日龄子代可见肾盂扩张发生率或严重程度增加。在约为人临床剂量的29倍剂量下，幼仔可见剂量相关的体重降低。在1mg/kg/天(约为人临床剂量的19倍)剂量下，未见对发育终点的不良反应。上述结果发生于大鼠肾脏发育期(对应于人发育的妊娠中期和晚期)的药物暴露。达格列净可通过大鼠乳汁分泌，浓度可达母鼠血浆水平的0.49倍。致癌性：小鼠和大鼠2年致癌性试验中，雄性和雌性小鼠经口给药剂量分别为5、15、40mng/kg/天和2、10、20mng/kg/天，雄性和雌性大鼠经口给药剂量为0.5、2和10mg/kg/天达格列净各给药剂量下均未诱发肿瘤。按AUC计算，小鼠最高给药剂量约为人临床剂量10mg/天的72倍(雄性)和105倍(雌性)，大鼠约为131倍(雄性)和186倍(雌性)其他：幼龄大鼠于出生后(PND)第21天至PND90，给予达格列净1、15、75mgkg/天，各剂量组均可见肾脏重量增加，肾盂和肾小管扩张的发生率增加。按AUC计算，最低给药剂量为人临床剂量10mg的15倍。肾盂和肾小管扩张在1个月恢复期内未完全恢复。盐酸二甲双胍：遗传毒性：二甲双胍Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验均呈阴性。生殖毒性：雄性和雌性大鼠给予二甲双胍，剂量达600mg/kg/天(按体表面积计算，约相当于人最大推荐日剂量的3倍)，未见对生育力的影响。大鼠和兔于器官发生期给予二甲双胍，剂量达600mg/kg/天(按体表面积计算，分别约为临床剂量2000mg的2倍和6倍)，未见对发育的不良影响。胎仔中浓度的测定结果显示二甲双胍可部分透过胎盘屏障。致癌性：在大鼠104周、小鼠91周致癌性试验中，给药剂量分别达900、1500mg/kg/天(按体表面积计算，约为人最大推荐剂量2000mg的4倍)均未见致癌性。雄性大鼠未见致瘤性。900mg/kg/天剂量下，雌性大鼠可见良性间质子宫息肉的发生率增加。
- 【药物过量】达格列净：在健康受试者中以单剂量高达500mg达格列净(50倍最大推荐人用剂量)口服给药后，在剂量相关时间(500mg剂量至少为5天)内，可在这些受试者尿液中检测到葡萄糖，未报告脱水、低血压或电解质紊乱，并且对QTc间期无临床意义的影响。接受达格列净治疗患者中低血糖的发生率与安慰剂相似。临床研究中，健康受试者和2型糖尿病患者连续2周服用每日一次高达100mg(10倍最大推荐人用剂量)达格列净，给予达格列净受试者的低血糖发生率略高于安慰剂组，并且与剂量无相关性。接受达格列净治疗的患者的不良事件(包括脱水或低血压)发生率与安慰剂相似，并且实验室参数(包括血清电解质和肾功能指标)无具有临床意义的剂量相关变化。盐酸二甲双胍：发生盐酸二甲双胍用药过量，包括摄入量＞50g。约32%的二甲双胍用药过量病例报告了乳酸酸中毒(参见[注意事项])。在血液动力学良好的情况下，二甲双胍可以通过透析清除，其清除率高达170mL/min。因此，血液透析可能有助于清除疑似二甲双胍用药过量患者体内蓄积的药物。
- 【贮藏】密封，不超过25℃保存。
- 【有效期】36个月。
- 【生产厂家】南京正大天晴制药有限公司
- 【药品上市许可持有人】南京正大天晴制药有限公司
- 【批准文号】国药准字H20249467
- 【生产地址】南京经济技术开发区惠欧路9号
- 【药品本位码】86901606001241
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