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- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】注射用替莫唑胺
- 【商品名/商标】
艾尼妥
- 【规格】0.1g
- 【主要成份】替莫唑胺。
- 【性状】注射用替莫唑胺为白色或类白色的疏松块状物或（和）粉末。
- 【功能主治/适应症】
可用于治疗新诊断的多形性胶质母细胞瘤成人患者，开始先与放疗联合治疗，随后作为维持治疗；也可用于治疗难治性间变性星形细胞瘤成人患者，例如用含亚硝基脲和甲基苄肼的常规方案治疗后疾病进展的患者。
- 【用法用量】1、推荐剂量及剂量调整方案：本品的推荐剂量与口服胶囊剂的剂量相同，用于90分钟静脉输注。仅确定了本品静脉注射90分钟的生物等效性。需根据前一周期的最低中性粒细胞数和血小板数以及下一周期开始时的中性粒细胞数和血小板数调整给药剂量。根据体表面积(BSA)计算给药剂量详见说明书。新诊断的多形性胶质母细胞瘤的成人患者：替莫唑胺先与局部放疗联合治疗（同步放化疗期），随后为最多6个周期的替莫唑胺（TMZ）单药治疗（维持治疗期）。同步放化疗期：每日剂量为75mg/m^2，共42天，同时接受局部放疗（60Gy分30次）。根据患者耐受程度可暂停用药，但无需降低剂量。同步放化疗期如果符合以下条件：绝对中性粒细胞计数≥1.5×10^9/L，血小板计数≥100×10^9/L，通用毒性标准（CTC）-非血液学毒性≤1级（除脱发、恶心和呕吐外），本品可连续使用42天，最多49天。治疗期间每周应进行全血细胞计数检查。在同步放化疗期间应按表1所示血液学和非血液学毒性标准暂停或终止本品给药。维持治疗期：本品同步放化疗期结束后4周，进行6个周期的本品单药治疗。本品第1周期的剂量是150mg/m^2/日，每日一次，共5天，然后停药23天。第2周期开始时，如果第1周期CTC的非血液学毒性≤2级（除脱发、恶心和呕吐外）、绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×10^9/L和血小板计数≥100×10^9/L，则剂量可增至200mg/m^2/日。如果第2周期的剂量没有增加，在以后的周期中也不应增加剂量。除出现毒性外，以后各周期的剂量维持在每日200mg/m^2。治疗期间应按表2和表3降低剂量。治疗期间，第22天（首剂本品后21天）应进行全血细胞的计数。应按表3降低剂量或终止本品给药。常规治疗后复发或进展的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤成人患者：对于以前未接受过化疗患者，本品剂量是每日200mg/m^2，共5天。每28天为一周期。对于以前曾接受过化疗患者，本品起始剂量是150mg/m^2/日，共5天。每28天为一周期。如果下个周期第一天的ANC≥1.5×10^9/L和血小板计数≥100×10^9/L，则第2周期的剂量增为200mg/m^2/日。应根据ANC和血小板计数最低值调整本品的剂量。调整剂量的实验室参数：必须符合以下实验室参数才能开始下一个周期用药：ANC≥1.5×10^9/L和血小板计数≥100×10^9/L。第22天（首剂后21天）或距离这一天的48小时内进行全血细胞计数检查，此后每周一次，直至ANC≥1.5×10^9/L和血小板计数≥100×10^9/L。如果任何一个周期内的ANC<1.0×10^9/L或血小板计数<50×10^9/L，下个周期的剂量必须降低一个水平。剂量水平包括100mg/m^2、150mg/m^2和200mg/m^2。推荐的最低剂量为100mg/m^2。在临床试验中，治疗继续到病变出现进展，最多为2年。但最佳的治疗持续时间未知。儿童患者：本品仅用于3岁或3岁以上的复发或进展的恶性胶质瘤儿童患者。在这些儿童中使用该药的临床经验有限。尚未确立在3岁以下患儿使用该药的安全性和有效性。在3岁或3岁以上的患儿中，推荐本品剂量是200mg/m2/日，共5天，每28天为一周期。对于以前曾接受过化疗患儿，本品起始剂量是150mg/m2/日，共5天；如果没有出现毒性，下个周期的剂量增至200mg/m2/日。老年患者：根据一项在19-78岁患者中进行的群体药代动力学分析结果显示，TMZ的清除率不受年龄的影响。然而，老年患者（＞70岁）中性粒细胞减少及血小板减少的风险似乎较大。肝肾功能损害者：肝功能正常的病人与肝功能轻中度异常的病人药代动力学结果相似；严重肝功能异常（Child’s Class Ⅲ）或肾功能异常的患者尚无应用替莫唑胺的资料。根据替莫唑胺药代动力学特征，对于严重肝肾功能不全的病人不必降低替莫唑胺用量，但应用时需加倍小心。2、制备与给药：本品必须经静脉输注。本品不能经其他途径给药，如鞘内注射，肌肉注射或皮下注射。本品可能仅可与0.9%生理盐水注射液通过同一静脉输注管道进行给药。本品与葡萄糖溶液不相容。每瓶含无菌、无热原的替莫唑胺冻干粉。用41mL的无菌注射用水溶解后，获得的溶液中含2.5mg/mL替莫唑胺。在用无菌注射用水溶解前将本品置于室温中。配制时应轻轻旋转，不可摇晃。配制好后检查注射液，如瓶中出现明显的颗粒物则不可使用。配制好的溶液不可再稀释。配制完毕后，室温保存(25°C[77°F])。配制好的溶液必须在14小时内使用完，包括注射时间。运用无菌技术，从每瓶中抽取40mL，根据表4配制成完整的剂量，并注入空的适合容量的输液装置中，临床使用时，不得使用含有DEHP（邻苯二甲酸二（2-乙基己）酯）的PVC输液装置。本品应通过输液泵静脉给药，给药时间为90分钟。本品只可通过静脉输注。每次输注本品前后冲洗注射管道。由于目前尚无关于本品与其他静脉药物或添加剂的相容性数据，故不能通过相同的静脉注射管道同时给予其他药物。
- 【不良反应】替莫唑胺胶囊的临床试验：在接受TMZ治疗的患者中，无论是与放疗联合应用，还是新诊断为多形性胶质母细胞瘤患者放疗后单独使用，或者复发或渐进性胶质瘤患者单药治疗，报道的常见不良反应包括：恶心，呕吐，便秘，厌食，头痛和疲劳。在接受单药治疗的新诊断的多形性胶质母细胞瘤患者中惊厥非常常见，并且在新诊断的多形性胶质母细胞瘤患者接受TMZ联合使用RT或者单药治疗时皮疹非常常见，皮疹在复发性胶质瘤患者也非常常见。在两种适应症中，大多数血液学不良反应常见或非常常见（表4和5）；每个表格后都标出了3-4级实验室检查结果的发生率。在表中，根据系统器官类别和发生率对不良反应进行分类。发生率分组根据以下惯例定义：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100至＜1/10）；偶见（≥1/1,000至＜1/100）；罕见（≥1/10,000至＜1/1,000）；十分罕见（＜1/10,000）。在每个发生率分组中，不良反应以严重程度递减的顺序排列。新诊断的多形性胶质母细胞瘤：表5是新诊断为多形性胶质母细胞瘤患者在同步放化疗期和单药治疗期出现的不良事件（在临床试验中并未判断因果关系）。实验室结果：观察到骨髓抑制（中性粒细胞减少和血小板减少），这是大多数细胞毒药物（包括本品）的剂量限制性毒性。汇总本品同步放化疗期和单药治疗期中发生实验室异常和不良事件。有8%患者出现3级或4级中性粒细胞异常（包括中性粒细胞减少）事件；接受本品治疗患者中有14%出现3级或4级血小板异常（包括血小板减少）事件。胶质瘤复发或进展的成人患者：临床试验中，最常发生的治疗相关不良反应是胃肠道反应，特别是恶心(43%)和呕吐(36%)。这些反应一般为1级或2级(24小时内呕吐0-5次)，具有自限性，或易于用标准止吐药控制。重度恶心和呕吐的发生率为4%。表6包括了替莫唑胺在复发或进展性恶性胶质瘤临床试验中和上市后报告的不良反应。实验室结果：胶质瘤患者的3级或4级血小板减少和中性粒细胞减少的发生率分别为19%和17%。有8%和4%胶质瘤患者因此而住院和/或停止本品治疗。骨髓抑制是可以预见的(一般在开始几个周期的第21-28天)，通常在1-2周内迅速恢复。未发现有累积的骨髓抑制。曾有报道全血细胞减少、白细胞减少和贫血；淋巴细胞减少也很常见。性别：对临床试验中不同性别进行的分析显示，达到中性粒细胞最低值的人数，女性101例，男性169例；血小板达到最低值人数，女性110例，男性174例。治疗的第一周期4级不良反应发生率女性高于男性，其中中性粒细胞减少(ANC＜500cells/μL)女性12％，男性5％；血小板减少(＜20,000cells/μL)女性9％，男性3％。在一组400例复发性神经胶质瘤受试者的数据中，治疗的第1周期的4级中性粒细胞减少发生率，女性与男性分别为8％和4％；而4级血小板减少的发生率则分别为8％和3％。在另一个有288例受试者参加的、新近诊断的多形性胶质母细胞瘤试验中，治疗第一周期的4级中性粒细胞减少发生率，女性与男性分别为3％和0％；4级血小板减少发生率则分别为1％和0％。静脉注射的临床研究：本品静脉输注可提供与相应剂量的替莫唑胺胶囊相同的替莫唑胺及其活性代谢产物MTIC的暴露量（详见【药代动力学】部分）。在两项替莫唑胺注射液的临床研究中产生的、在替莫唑胺胶囊的临床研究中没有出现的不良反应是输液部位的反应，包括疼痛、刺激性、瘙痒、灼热、肿胀和红疹，包括血肿。上市后经验：本品上市期间，很少有机会性感染病例的报告，包括耶氏肺孢子菌肺炎以及巨细胞病毒的初次和再活动感染。乙型肝炎再活动的病例，包括一些引起致命性结果的病例，亦有报告。极少报告过多形性红斑、中毒性表皮坏死松解症、Stevens-Johnson综合征和变态反应(包括过敏反应)病例。疱疹性脑膜脑炎病例，包括引起致命性结果的病例，亦有报告。曾报告过间质性肺炎及肺纤维化的罕见病例。在接受注射用替莫唑胺治疗患者中报告过骨髓增生异常综合征（MDS）和继发的恶性疾病（包括髓细胞性白血病）的罕见病例。有导致再生障碍性贫血的全血细胞减少的报告，并且在一些病例出现了致命的后果。有见尿崩症的报道。曾报道过的肝脏毒性病例包括肝酶升高、高胆红素血症、胆汁淤积及肝炎。极少数使用替莫唑胺的病人出现肝脏损伤，包括致命的肝功能衰竭（详见【注意事项】）。表7给出了注射用替莫唑胺上市后报告的严重不良事件。在中国进行的临床研究中未出现非预期的不良事件，总体结果与国外报道的数据相似。
- 【禁忌】对本品中任一成分或达卡巴嗪(DTIC)过敏者禁用。妊娠期禁用(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。禁用于严重骨髓抑制的患者。
- 【注意事项】耶氏肺孢子菌肺炎：在一项治疗时间延长到42天的小规模试验中，接受注射用替莫唑胺和放疗合并治疗的患者是耶氏肺孢子菌肺炎（PCP）的高危者。因此无论淋巴细胞计数如何，对于接受42天(最多为49天)合并治疗的全部患者，需要预防耶氏肺孢子菌肺炎发生。如果出现淋巴细胞减少，则应继续预防至淋巴细胞恢复至≤1级。在较长期的给药方案治疗期间，接受替莫唑胺治疗期间耶氏肺孢子菌肺炎发生率可能较高。不管何种治疗方案，都应密切观察替莫唑胺治疗的全部患者发生耶氏肺孢子菌肺炎的可能性，特别是接受类固醇治疗的患者。在使用替莫唑胺的患者中曾报告致命的呼吸衰竭病例，尤其是与地塞米松或其他类固醇类联合治疗时。肝毒性：极少数使用替莫唑胺的患者出现肝脏损伤，包括致命的肝功能衰竭。在使用注射用替莫唑胺进行治疗前必须进行基线肝功能检查。如果基线肝功能异常，医生在开始替莫唑胺治疗前应进行风险获益评估，包括评估可能出现致命性肝功能衰竭的潜在风险。对于进行42天治疗周期的患者需要在治疗周期中间进行肝功能检查。对于所有的患者，必须在每个治疗周期后进行肝功能的检查。对于有显著肝功能异常的患者，医生需要对是否继续治疗进行风险获益评估。另外，肝脏毒性可能在使用本品后数周或更长时间出现。此外，报告了由于乙型肝炎病毒再活动引起肝炎而致死的一些病例。在治疗开始前应对患者进行乙型肝炎病毒感染筛查。在TMZ治疗期间和治疗结束后几个月内，监测既往存在乙型肝炎病毒感染的患者的乙型肝炎或HBV再活动的临床和实验室指征。对有证据表明活动性乙型肝炎感染的患者应停止治疗。止吐治疗：恶心和呕吐常与本品相关，使用本品前后可使用止吐药。指导原则为：1.新诊断多形性胶质母细胞瘤的患者：在开始接受替莫唑胺合并治疗前，建议采用止吐药预防；在单药治疗期间，极力建议采用止吐药预防。2.神经胶质瘤复发或进展的患者：在以前治疗周期中出现过重度(3或4级)呕吐的患者需要止吐药治疗。骨髓抑制：接受替莫唑胺治疗的患者可能会出现骨髓抑制，包括持续的全血细胞降低，可能导致再生障碍贫血，且在一些病例中导致了致命的结果。在一些病例中，如同时服用其他与再生障碍贫血有关的药物（包括卡马西平、苯妥英、复方磺胺甲恶唑），会使评估更为困难。男性患者：接受替莫唑胺的男性患者应采取有效的避孕措施。替莫唑胺具有遗传毒性，因此在治疗过程及治疗结束后6个月之内，男性应避孕。由于接受替莫唑胺治疗有导致不可逆不育的可能，在接受该治疗之前应冰冻保存精子。钠：本品每瓶含有2.4mmol钠。需要控制钠摄入的患者需要注意。输注时间：由于目前只确定了替莫唑胺注射剂输注90分钟的生物等效性，输注时间过长或过短可能会导致疗效不佳；另外，不能排除与输注相关的不良反应增加的可能性。对驾驶和操作机械能力的影响：替莫唑胺可导致疲劳和嗜睡，应避免对驾驶和操作机械能力的影响。
- 【药物相互作用】在一项单独的I期研究中，同时服用雷尼替丁未改变替莫唑胺胶囊的吸收程度或对其活性代谢产物单甲基三氮烯咪唑甲酰胺（MTIC）的暴露。根据II期试验中的一项群体药代动力学分析，同时服用地塞米松、丙氯拉嗪、苯妥英、卡马西平、昂丹司琼、H2受体拮抗剂或苯巴比妥等，不影响替莫唑胺的清除。同时服用丙戊酸，替莫唑胺清除率出现轻度但有统计学意义的降低。尚未研究考察替莫唑胺对其他药品代谢或消除的影响。然而，替莫唑胺不经肝脏代谢，且蛋白结合低，因此不太可能影响其他药品的药代动力学。替莫唑胺胶囊与其他可导致骨髓抑制的药物联合应用时，骨髓抑制可能加重。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠：无孕妇使用本品的数据。在临床前研究中，大鼠和兔子接受150mg/m2的TMZ，结果表明具有致畸性和/或胎儿毒性（见【药理毒理】）。孕妇不应该使用本品。如果必须在怀孕期间使用，应告知患者对胎儿的潜在风险。哺乳期：目前尚不清楚TMZ是否经人乳汁排泄，因此在接受TMZ治疗时应停止哺乳。孕龄妇女：应建议孕龄妇女在接受TMZ治疗时或在终止替莫唑胺治疗后6个月内，使用有效的避孕措施以避免怀孕。
- 【老年患者用药】与年轻患者相比，老年患者(>70岁)中性粒细胞减少及血小板减少的可能性较大。
- 【儿童用药】尚无3岁以下多形性胶质母细胞瘤患儿使用该药的临床经验；对于3岁以上胶质瘤儿童患者，使用注射用替莫唑胺的临床经验有限。在患复发性脑干胶质瘤或复发性高级别星形细胞瘤的患儿（3-18岁）中研究过口服替莫唑胺，患者接受替莫唑胺每天160-200mg/m2，共5天，28天一个周期。儿童中替莫唑胺的耐受性与成人相似。
- 【药理毒理】药理作用：替莫唑胺为咪唑并四嗪类具有抗肿瘤活性的烷化剂。在体循环生理pH状态下，经非酶途径迅速转化为活性产物MTIC（3-甲基-(三嗪-1-)咪唑-4-甲酰胺）。MTIC的细胞毒作用主要表现为DNA分子上鸟嘌呤第6位氧原子上的烷基化以及第7位氮原子的烷基化。通过甲基化加成物的错配修复，发挥细胞毒作用。毒理研究：大鼠和犬的毒理学研究显示，替莫唑胺在给药剂量≥125mg/m2（按体表面积计算，相当于最大推荐人日用量的0.63倍）时，出现较低发生率的视网膜出血、变性及坏死，上述变化常发生于致死剂量下。遗传毒性：替莫唑胺是致突变剂与致断裂剂，Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验结果均为阳性。生殖毒性：替莫唑胺可致雄性生育力损伤。替莫唑胺在50mg/m2和125mg/m2（按体表面积计算，相当于最大推荐人日用量的0.25和0.63倍）时，分别导致大鼠和犬出现合胞体细胞/未成熟精子形成。在125mg/m2（按体表面积计算，相当于最大推荐人日用量的0.63倍）时，替莫唑胺还可导致犬睾丸萎缩。大鼠和兔分别在器官形成期连续5天经口给予替莫唑胺75mg/m2和150mg/m2（按体表面积计算，相当于最大推荐人日用量的0.38和0.75倍），均可导致胎仔出现外观、内脏及骨骼畸形。替莫唑胺在150mg/m2（按体表面积计算，相当于最大推荐人日用量的0.75倍）剂量下，导致大鼠和兔吸收胎增加，出现胚胎致死作用。致癌性：大鼠给予低于最大推荐人日用量的替莫唑胺后具有致癌性。大鼠连续5天经口给予替莫唑胺25～125mg/m2（按体表面积计算，相当于最大推荐人日用量的0.13～0.63倍），28天为一周期，给药6个周期后，雄性和雌性大鼠均产生乳腺癌。在相当于最大推荐人日用量的0.5倍的剂量下，替莫唑胺还可导致心脏、眼、精囊、唾液腺、腹腔、子宫及前列腺等组织出现纤维肉瘤，导致精囊癌、心脏神经鞘瘤、视神经鞘瘤及哈德氏腺神经鞘瘤，另外可见皮肤、肺、垂体及甲状腺等组织产生腺瘤。给予大鼠相当于最大推荐人日用量的替莫唑胺3个周期后可导致乳腺肿瘤。
- 【药物过量】在患者中已进行了剂量为500、750、1000和1250mg/m2(每治疗周期服药5天的总剂量)的临床评价。剂量限制性毒性为血液学毒性，在任一剂量下均有报道，但在较高剂量时较为严重。一患者5天中每天过量服用2000mg，所报道的不良事件为全血细胞减少症、发热、多器官衰竭及死亡。在服药超过5天（最长达64天）的患者中所发生的不良事件包括骨髓抑制（伴随或不伴随感染），某些严重且持久的病例最终死亡。在药物过量事件中，应进行血液学评价。必要时应采取支持性措施。
- 【药代动力学】在中枢神经系统恶性肿瘤患者的一项开放性的口服和静脉注射TMZ双交叉生物等效性研究中，150mg/m2剂量下，注射用替莫唑胺90分钟静脉给药与口服替莫唑胺胶囊后TMZ和MTIC的Cmax和AUC等效。90分钟静脉给药后TMZ和MTIC的平均Cmax分别为7.4µg/ml和320ng/ml，平均AUC(0→∞)分别为25µg•h/ml和1004ng•h/ml。吸收：成人口服替莫唑胺后，药物被迅速吸收，达峰时间是给药后20分钟（平均时间是0.5小时到1.5小时之间）。口服14C-替莫唑胺7天内平均的粪便排泄物的放射活性占总放射量的0.8%，说明药物被完全吸收。分布：TMZ和血浆蛋白的结合率低，大约10%到20%。不受血浆蛋白结合率高的物质的影响。人体PET研究和临床前研究数据显示TMZ能迅速通过血脑屏障并存在于脑脊髓液中（CSF）。从一名患者获得了CSF中TMZ的浓度，TMZ在CSF中的暴露量为血浆中的30%左右，与动物数据相一致。代谢和清除：替莫唑胺在生理pH下自发水解快速转化为活性产物3-甲基(三嗪-1-基)咪唑-4-甲酰胺（MTIC）。MTIC进一步水解成5-氨基-咪唑-4-甲酰胺（AIC）（一种嘌呤和核酸生物合成的已知中间体）和甲基肼（被认为是烷基化的活性片段）。MTIC的细胞毒性主要源于DNA鸟嘌呤的O6和N7位烷基化作用。MTIC和AIC的暴露量与TMZ的暴露量相比分别为2.4%和23%。在体内，MTIC的半衰期与TMZ相似，为1.8小时。14C-替莫唑胺的主要消除途径是肾脏。口服后24小时，大约5%到10%的剂量以原形药物的形式从尿液中排出体外，其余以替莫唑胺酸、AIC和其他单体代谢产物的形式排出。在治疗剂量75-250mg/m2/天范围内，血浆浓度随着给药剂量的增加而增加。血浆清除率，分布容积和半衰期与给药剂量无关。特殊人群：对TMZ进行人群PK研究显示，TMZ的血浆清除率与年龄、肾功能和吸烟状况无关。在一项单独的PK研究中，轻度到中度肝功能损伤患者血浆药代数据与正常肝功能患者的数据相似。儿童患者的暴露量高于成年人；但是，儿童和成年人每个疗程的最大耐受剂量都是1000mg/m2。
- 【贮藏】密闭，于2~8℃保存。
- 【生产厂家】江苏恒瑞医药股份有限公司
- 【批准文号】国药准字H20183510
- 【生产地址】连云港经济技术开发区临港产业区东晋路
- 【药品本位码】86901445003000
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