- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】拉米夫定片
- 【规格】0.3g*14片
- 【主要成份】拉米夫定。
- 【性状】拉米夫定片为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
- 【功能主治/适应症】
拉米夫定是一种核苷类似物，与其它抗逆转录病毒药物联合使用，用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV-1)感染。本规格仅适用于治疗HIV感染，不适用于乙型肝炎病毒(HBV)感染。
- 【用法用量】口服。成人和16岁以上的青少年患者：对HIV-1感染的成人和16岁以上的青少年患者，与其它抗逆转录病毒药物联合使用时，推荐的口服日剂量为300mg，分二次服用，每次150mg，或一次性服用300mg。如果拉米夫定用于治疗HIV/HBV双重感染患者，上述的治疗剂量应作为适当的联合给药方案的一部分。儿童患者：对于HIV感染的3月龄到16岁的患儿，推荐剂量为每次4mg/kg体重，一日二次(每次最大剂量不超过150mg，每日二次)，与其它抗逆转录病毒药物联合使用。建议低龄婴幼儿使用拉米夫定口服液。体重≧14kg且适合口服片剂的患儿，推荐剂量见表1。表1儿童患者服用拉米夫定的推荐剂量体重(kg)使用150mg片剂时的用量每日总剂量详见说明书。
- 【不良反应】在用拉米夫定治疗HIV-1感染中，有下列不良事件的报告。在许多情况下，并不清楚这些不良事件是药物相关的，还是潜在的疾病造成的。有可能与治疗相关的不良事件分别按照身体系统、器官类别和发生率等列表如下：不良反应分类的常规表述为：非常普遍(＞10%)，常见(1～10%)，少见(0.1～1%)，罕见(0.01～0.1%)，极罕见(＜0.01%)。血液和淋巴系统症状：少见：嗜中性粒细胞减少、贫血(这两者有时较严重)，血小板减少。极罕见：纯红细胞再生障碍。神经系统：常见：头痛、失眠。极罕见：外周神经病变或感觉异常。呼吸道、胸部和纵膈：常见：咳嗽、鼻部症状。胃肠道：常见：恶心、呕吐、上腹痛或腹痛、腹泻。罕见：血清淀粉酶升高、胰腺炎。肝：少见：肝酶一过性升高(AST、ALT)。罕见：肝炎。皮肤与皮下组织：常见：皮疹、脱发。肌肉骨骼与关节组织：常见：关节痛、肌肉功能失调。罕见：横纹肌溶解。其它：常见：疲劳、不适、发热。在使用核苷类似物的患者，已有发生乳酸酸中毒通常伴严重肝肿大和脂肪肝的病例报告，有时会危及生命(详见【注意事项】)。接受联合抗逆转录药物治疗的HIV患者，可伴发机体脂肪重新分布(脂肪代谢障碍)，包括外周及面部皮下脂肪减少、腹部和内脏脂肪增加、乳房增大和颈背部脂肪堆积。联合抗逆转录药物治疗可伴发代谢异常，如高甘油三酯血症、高胆固醇血症、胰岛素抵抗、高血糖和高乳酸血症(见【注意事项】)。
- 【禁忌】对本品中任一成分过敏的患者禁用。
- 【注意事项】1.乳酸性酸中毒/伴脂肪变性的严重肝肿大：在单独或联合使用核苷类似物(包括拉米夫定和其它抗逆转录病毒药物)的患者中，有报告出现乳酸性酸中毒病例和伴脂肪变性的严重肝肿大病例(包括致死性病例)。多数出现在女性患者中。肥胖和长期核苷药物的治疗可能是诱发危险的因素。对于有已知肝病危险因子的病人，给予拉米夫定治疗时应特别注意，然而，在没有风险因子的病人中，也有类似病例的报道。一旦临床表现和实验室检查结果提示病人有乳酸性酸中毒或明显的肝毒性症状(包括转氨酶无明显升高的肝肿大和脂肪变性)时，应立即停止拉米夫定的治疗。2.HIV-1/HBV双重感染患者：肝炎治疗后恶化：在以拉米夫定治疗非HIV-1感染病人的慢性乙型肝炎的临床试验中，在停止拉米夫定治疗后已经出现有肝炎恶化的临床和实验室证据。除了HBV-DNA重新出现之外，主要以血清丙氨酸转氨酶水平升高来判断肝炎恶化。尽管大多数病例似乎是自限性的，但已有一些死亡病例的报道。在上市后的应用中，也发现在HIV/HBV双重感染的患者中，当HIV的治疗方案由含拉米夫定更换为不含拉米夫定的方案后，出现了类似的情况。尚不清楚是否与停用拉米夫定有关。患者在停止拉米夫定治疗后的至少数月内，必须通过临床观察和实验室检查密切监测。尚无充分的证据来确定重新启动拉米夫定治疗是否能改变治疗后肝炎恶化的进程。含拉米夫定产品之间的重要差异：本品的拉米夫定含量大于治疗慢性乙型肝炎的100mg规格片剂。后者的剂量并不适用于治疗HIV/HBV双重感染的患者。拉米夫定治疗HIV/HBV双重感染患者慢性乙型肝炎的安全性和有效性尚未确定。当用100mg规格片剂治疗尚未被确诊或未治疗的HIV感染患者的慢性乙型肝炎时，低于治疗剂量和不适当的单一治疗可能会导致HIV耐药性的迅速出现，如果决定以拉米夫定治疗HIV/HBV双重感染患者，本品和复方拉米夫定/齐多夫定片、复方硫酸阿巴卡韦/拉米夫定片或复方硫酸阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定片都应该作为合适的联合用药方案中的一部分。耐拉米夫定的HBV的出现：在用拉米夫定治疗非HIV感染患者的慢性乙型肝炎时，已经检测出对拉米夫定耐药的HBV病毒株，并伴有疗效减低。在接受含拉米夫定的抗逆转录病毒药物治疗方案的HIV1/HBV双重感染患者中，也有耐拉米夫定的HBV变异株产生的报告。3.与其它含拉米夫定和恩曲他滨的药物联合使用：本品不应与其它含有拉米夫定的产品联合使用，包括复方拉米夫定/齐多夫定片、复方硫酸阿巴卡韦和拉米夫定片或复方硫酸阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定片；或含有恩曲他滨的产品，包括复方依非韦仑/恩曲他滨/替诺福韦)片、恩曲他滨胶囊或复方恩曲他滨/替诺福韦片。4.与以干扰素和利巴韦林为主的治疗方案联合使用：体外研究表明，利巴韦林可以降低拉米夫定等嘧啶核苷类似物的磷酸化。尽管在对HIV/HCV双重感染病人进行利巴韦林与拉米夫定联合给药时并没有发现药代和药效相互作用的证据，但在接受抗逆转录病毒药物和干扰素α(有或无利巴韦林)联合治疗的HIV/HCV双重感染病人中，有肝失代偿(甚至死亡)的病例出现。对于接受干扰素α(有或无利巴韦林)和拉米夫定联合治疗的病人，应密切监测治疗相关的毒性，尤其对肝失代偿的患者。从医学角度而言，停止使用拉米夫定是合适的措施。如果观察到临床毒性恶化，包括肝脏失代偿(如ChildsPugh＞6)，应当考虑降低剂量或停止使用干扰素α或/和利巴韦林。5胰腺炎：对于使用过抗逆转录病毒药物、有胰腺炎病史或有其他胰腺炎重大风险因素的患儿，应当慎用本品。当出现胰腺炎的临床体征症状或实验室指标异常时，应立即停用本品。6免疫重建炎性综合征：在接受抗逆转录病毒药物(包括拉米夫定)联合治疗的患者中，有发生免疫重建炎性综合征的病例报道。在联合治疗的开始期，患者的免疫系统会出现对非活性的或残留的机会性感染原(例如，鸟分支杆菌、巨细胞病毒、耶氏肺孢子菌肺炎、结核)产生免疫应答，对此需要进一步的评估和治疗。7脂肪再分布：体脂重新分布和积聚包括向心性肥胖、颈背性肥胖(水牛背)、外周消瘦、面部消瘦、乳房增大、类库兴综合征，在给予抗逆转录药物治疗中均有发现。其机理和长期后果尚不明确。因果关系也尚未确定。
- 【药物相互作用】拉米夫定主要通过主动分泌经肾脏从尿中排除。与其他药物同时使用时应考虑相互作用的可能性，尤其是其他药物的主要排除途径也是通过肾主动排泌(例如甲氧苄啶)时。尚无与拉米夫定肾清除机理相似的药物相互作用的有关资料。1干扰素和利巴韦林治疗方案：虽然尚无证据显示HIV-1/HCV双重感染病人同时使用利巴韦林和拉米夫定时有药代和药效的相互作用，但接受抗逆转录病毒药物和干扰素(有或无利巴韦林)联合治疗的HIV/HCV双重感染病人中有发生肝脏失代偿(有些是致命的)的报告。2扎西他滨：拉米夫定和扎西他滨能互相抑制细胞内磷酸化，因此不推荐拉米夫定与扎西他滨合用。3甲氧苄啶/磺胺甲噁唑(TMP/SMX)：不推荐调整剂量。尚无有关高剂量TMP/SMX(例如治疗PCP时)对拉米夫定药代影响的资料。4与拉米夫定合用未观察到相互作用的药物：一项药物相互作用的研究结果显示拉米夫定和齐多夫定没有明显的临床相互作用。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇：妊娠安全性分级为C级。没有在孕妇中进行合适和良好对照的临床研究。大鼠和家兔生殖毒性研究未见致畸性。在接受与人暴露量相似的家兔中，早期胚胎死亡率增加。孕妇必须在对胎儿的潜在益处大于潜在风险时方能使用。南非进行的两项临床研究在孕妇中进行了拉米夫定药代动力学研究。研究分析了16名孕期36周妇女服用拉米夫定150mg一日2次(同服齐多夫定)、10名孕期38周妇女给予拉米夫定150mg一日2次(同服齐多夫定)、10名孕期38周妇女给予拉米夫定300mg一日2次(不用其它抗逆转录病毒药物)。拉米夫定的药代动力学参数与未妊娠的成年患者和产后妇女相似。拉米夫定在母体、新生儿和脐带血清中的浓度基本一致。在一个亚组中，在胎膜自然破裂采集的羊水中拉米夫定的浓度是母亲血清浓度的2倍多，分别约为1.2～2.5mg/ml(150mg一日2次)和2.1～5.2mg/ml(300mg一日2次)。尚不清楚孕妇拉米夫定相关不良反应的风险是否与其他HIV感染患者不同。大鼠和家兔生殖毒性试验的口服剂量分别为成人剂量的130倍和60倍，没有发现与拉米夫定相关的致畸性。家兔剂量在与人暴露量相似时，出现早期胚胎死亡率增加。但大鼠在使用人暴露量35倍剂量时也没有出现此现象。基于动物实验结果，拉米夫定可以通过胎盘转运到胎儿。哺乳妇女：HIV感染母亲不要哺乳婴儿，以避免婴儿感染HIV病毒。因为哺乳婴儿可能出现严重不良反应和HIV感染，所以母亲在服用本品时不应哺乳。拉米夫定可以分泌到人乳。来自接受拉米夫定单药治疗(300mg一日2次)或联合治疗(拉米夫定150mg一日2次+齐多夫定300mg一日2次)的20名母亲的乳汁样本中检测到拉米夫定。
- 【老年患者用药】拉米夫定临床研究中没有足够数量的65岁和以上的老年患者。老年患者的剂量选择应谨慎。由于拉米夫定主要从肾脏排泄，而老年人肾功能减退，建议对老年人肾功能进行监测，并依此调整剂量。
- 【儿童用药】拉米夫定一日二次与其它抗逆转录病毒药物同时使用，可用于3月龄及以上患儿。
- 【药理毒理】拉米夫定是一种抗病毒药。微生物学：作用机理：拉米夫定在细胞内代谢为有活性的5'–三磷酸盐，即拉米夫定三磷酸盐(3TC-TP)。其主要作用机理是拉米夫定三磷酸盐可作为核苷类似物掺入病毒的DNA，导致DNA链合成中止。从而抑制HIV逆转录酶。拉米夫定三磷酸盐是哺乳动物α，β，γ-DNA聚合酶的弱抑制剂。抗病毒作用：在一定数量细胞株(包括单核细胞和新鲜人外周淋巴细胞)上采用标准易感测定方法评价拉米夫定抗HIV病毒的活性，EC50为0.003～15μM(1μM=0.23μg/mL)。对于从无耐药相关氨基酸替代的初期治疗患者分离的HIV病毒，平均EC50分别为0.429μM(Vicro分析的COLA40263研究的92份基线样本)和2.35μM(MonogramBiosciences报告的ESS30009研究的135份基线样本)，EC50范围分别为0.222～2.007μM和1.37～3.68μM。在外周血单核细胞上，拉米夫定对不同HIV进化株(A-G)的EC50范围为0.001～0.12μM，对HIV-2分离株的EC50范围为0.003～0.120μM。在MT-4细胞上，利巴韦林50μM能使拉米夫定的抗HIV活性降低3.5倍。在HIV感染的MT-4细胞中，与齐多夫定以不同比例组合的拉米夫定显示具有抗逆转录病毒活性协同作用。耐药性：已在细胞培养中分离出耐拉米夫定的HIV变异株。基因型分析表明由于HIV逆转录酶的密码子184由编码蛋氨酸变成编码异亮氨酸或缬氨酸(M184V/1)，导致特殊的氨基酸取代，从而产生了耐药性。已从患者分离到同时耐拉米夫定和齐多夫定的HIV病毒株。在临床对照试验中监测临床分离株对拉夫米定和齐多定的敏感性。在接受拉夫米定单药治疗或接受拉米夫定和齐多夫定联合治疗的大多数患者中分离的HIV病毒株能在12周内产生表型和基因型耐药。有些在基线时对齐多夫定耐药的患者，经12周的拉米夫定和齐多夫定联合治疗后，可以恢复对齐多夫定的表型敏感性。拉米夫定和齐多夫定的联合治疗也延缓了耐齐多夫定变异株的出现。耐拉米夫定的HBV分离株是在病毒逆转录酶催化区YMDD发生了取代(rtM204V/I)。该取代常伴有其他取代，后者能增强病毒耐拉米夫定程度或作为代偿突变以提高复制能力，其他的耐拉米夫定的HBV分离株包括rtV173L和rtL180M。在其他耐拉米夫定HBV中检测到的取代还有L80I和A181T。在对同时感染乙肝病毒的HIV-1感染患者接受含拉米夫定的治疗方案时，出现类似的HBV变异株。交叉耐药性：耐拉夫米定HIV突变株对去羟肌苷(DDI)和扎西他滨(DDC)有交叉耐药性。在接受齐多夫定加去羟基苷或扎西他滨治疗的一些病人中，分离出对多种逆转录抑制剂(包括拉夫米定)耐药的病毒株。病毒学无效的患者在治疗中分离的HIV-1病毒株的基因型和表型分析：EPV20001研究：EPV20001试验中入选的544名病人中有53名(10%)已确定治疗48周时病毒学无效(血浆HIVRNA水平≥400个拷贝/mL)。28名病人和25名病人分别被随机分配到拉米夫定每日一次和每天二次组内。每日一次组和每日二次组的中位血浆HIVRNA水平基础值分别为4.9log10拷贝/mL和4.6log10拷贝/mL。每日一次组有22名患者被确认病毒学无效，对他们在治疗期间分离的病毒株的基因型分析表明：无一例病人(0/22)的分离株存在治疗出现的与齐多夫定耐药相关的氨基酸取代(M41L,D67N,K70R,L210W,T215Y/F,或者K219Q/E)，10例病人(10/22)的分离株存在治疗出现的与依非韦伦耐药相关的氨基酸取代(LI001,KI0IE,K103N,VI08I,orYI81C)，8例患者(8/22)的分离株存在治疗出现的与拉米夫定耐药相关的氨基酸取代(M184IorM184V)。每日二次组中对治疗期间从22名病人分离的病毒株的基因型分析表明：有1例(1/22)患者的分离株存在治疗出现的耐齐多夫定的取代，7例(7/22)患者的分离株存在治疗出现的耐依非韦伦的取代，5例(5/22)患者的分离株存在治疗出现的耐拉夫米定取代。对每日一次组13例病人的治疗期间HIV分离株的基线匹配的表型分析结果表明：12例患者的病毒分离株对齐多夫定敏感，8例的分离株对依非韦伦敏感性降低25～295倍，7例的分离株对拉夫米定敏感性降低85～299倍。对每日二次组13例病人的治疗期间HIV分离株的基线匹配的表型分析结果表明：13例患者的病毒分离株对齐多夫定敏感，3例的分离株对依非韦伦敏感性降低21～342倍，4例的分离株对拉夫米定敏感性降低29～159倍。EPV40001研究：50名患者接受齐多夫定300mg每日二次+阿巴卡韦300mg每日二次+拉米夫定300mg每日一次，另外50例患者接受齐多夫定300mg+阿巴卡韦300mg+拉米夫定150mg(均为每日二次给药)。两组患者基线的中位血浆HIVRNA水平分别为4.79log10拷贝/mL和4.836log10拷贝/mL。拉米夫定每日一次组的14例和拉米夫定每日二次组的9例患者都被证实为病毒学无效。对拉米夫定每日一次组9例患者在治疗中分离的HIV进行的基因型分析表明：6例患者分离株中仅有一个耐阿巴卡韦或拉米夫定相关的取代(M184V)。对拉米夫定每日二次组6例患者在治疗中分离的病毒株的基因型分析表明：有2例仅存在M184V取代，2例患者分离株同时含有M184V取代和耐齐多夫定相关的氨基酸取代。对拉米夫定每日一次组6例患者在治疗中分离的HIV的表型分析的结果表明：4例的HIV分离株对拉米夫定的敏感性降低32～53倍，6例患者的分离株均对齐多夫定敏感。对拉米夫定每日二次组4例患者在治疗中分离的HIV的表型分析的结果表明：1例的HIV分离株对拉米夫定敏感性降低45倍，并对齐多夫定的敏感性降低4.5倍。致癌，致突变和生育能力损害：长期致癌试验中，当小鼠和大鼠的剂量为人临床治疗HIV-1感染剂量的10倍(小鼠)和58倍(大鼠)时，未发现药物潜在的致癌毒性。拉米夫定在微生物突变的筛选中没有活性，在体外细胞转化试验中也没有活性，但在采用培养的人淋巴细胞的遗传学检测和小鼠淋巴瘤细胞分析中表现出弱的体外致突变活性。然而，在大鼠口服给药剂量高达2000mg/kg(血药浓度为人治疗HIV-1感染的血药浓度的35～45倍)，未发现明显的遗传毒性。在一项生殖毒性试验中，大鼠的剂量为4000mg/日/kg(血药浓度达到人血药浓度的47～70倍)时，未见对仔代存活、生长和发育到断乳有任何影响。生殖毒性研究：生殖毒性试验中大鼠和家兔的口服剂量分别为4000mg/kg/日和1000mg/kg/日(血浆药物浓度是HIV感染成人患者治疗血药浓度的35倍)，未发现与拉米夫定有关的致畸作用。家兔在暴露量与成人相似时，出现胚胎早期死亡；但大鼠在暴露量为成人35倍时也没有发生此现象。在孕大鼠和孕家兔的试验中发现拉米夫定可通过胎盘进入胎仔。
- 【药物过量】目前，尚无针对拉米夫定的解毒剂。曾报道一名成年人服用了6克拉米夫定，但没有临床体征或症状，血液学检查正常。在一项临床研究中有2例患儿药物过量。一例有一次服用拉米夫定7mg/kg；另一例服用量是5mg/kg，一日2次，共服用30天。上述二例患儿均无临床体征或症状。拉米夫定过量时，持续血透的临床益处尚不明确。如果发生药物过量，应当密切观察病人，需要时可以采取标准的支持治疗。
- 【贮藏】遮光、密封保存。
- 【有效期】24个月。
- 【生产厂家】上海迪赛诺医药集团股份有限公司
- 【药品上市许可持有人】上海迪赛诺医药集团股份有限公司
- 【批准文号】国药准字H20133270
- 【生产地址】中国(上海)自由贸易试验区张衡路1479号
- 【药品本位码】86900648000175
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