- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】甲磺酸阿帕替尼片
- 【商品名/商标】
艾坦
- 【规格】0.25g*14片
- 【主要成份】甲磺酸阿帕替尼。辅料：微晶纤维素，交联羧甲基纤维素纳，预胶化淀粉，硬脂酸镁，薄膜包衣预混剂 （胃溶型）。
- 【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
- 【功能主治/适应症】
1.本品单药用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。患者接受治疗时应一般状况良好。2.本品单药用于既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌患者。3.本品联合注射用卡瑞利珠单抗用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗。
- 【用法用量】本品应在有经验的医生指导下使用。晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌（单药治疗）：本品推荐剂量为850mg，每日1次。晚期肝细胞癌（单药治疗）：本品推荐剂量为750mg，0.25g每片，每次3片，每日1次。不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗：本品推荐剂量为250mg，0.25g每片，每次1片，每日1次；联合注射用卡瑞利珠单抗200mg/次，静脉注射每2周1次。服用方法：口服，餐后半小时服用（每日服药的时间应尽可能相同），以温开水送服。疗程中漏服阿帕替尼的剂量不能补充。治疗时间：连续服用，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。剂量调整:药物不良反应所致的剂量调整：在本品使用过程中应密切监测不良反应，并根据需要进行剂量调整以使患者能够耐受治疗。阿帕替尼所致的不良反应可通过对症治疗、暂停用药和调整剂量等方式处理。建议在医师指导下调整剂量。晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者（单药治疗）的剂量调整：①第一次调整剂量：750mg，每日1次；②第二次调整剂量：500mg，每日1次。如需要第三次调整剂量，则永久停药。晚期肝细胞癌患者（单药治疗）的剂量调整：①第一次调整剂量：500mg，每日1次；②第二次调整剂量：250mg，每日1次。如需要第三次调整剂量，则永久停药。不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗的剂量调整：①第一次调整剂量：250mg，用药5天停药2天；②第二次调整剂量：250mg，每隔一天用药1次。如需要第三次调整剂量，则永久停药。可酌情考虑患者具体情况依序进行剂量调整，或直接调整到250mg，隔天用药。本品与注射用卡瑞利珠单抗联合给药时，建议根据患者情况调整其中一种或两种药物的剂量。有关注射用卡瑞利珠单抗的剂量调整，请另行参见其处方信息。当因不良反应同时暂停两种药物时，待不良反应恢复后，可以酌情考虑恢复其中一种药物，或逐个依次地恢复两种药物。关于本品单药治疗时及联合注射用卡瑞利珠单抗治疗时的剂量调整方法请分别参考下面表1、表2及后续的【注意事项】。详见纸质说明书。药物相互作用所致的剂量调整：本品治疗期间应尽量避免合并使用CYP3A4强抑制剂和强诱导剂，或者应考虑选择可替代的对CYP3A4酶无抑制或无诱导的药物。如果必须与CYP3A4酶强抑制剂或强诱导剂合并使用，需要结合临床观察考虑是否进行剂量调整，参见【药物相互作用】。特殊人群：肝功能不全：对于轻度肝功能不全患者（Child-PughA），无需根据肝功能调整起始剂量，而中度肝功能不全患者（Child-PughB）的研究数据有限。轻中度肝功能不全患者需在医生指导下慎用本品并严密监测肝功能。由于目前尚无重度肝功能不全对本品药代动力学影响的研究数据，故建议此类人群禁用。肾功能不全：目前尚无肾功能不全对本品药代动力学影响的研究数据。轻、中度肾功能不全患者应谨慎使用和密切监测，对伴有自身免疫性疾病、糖尿病、高血压等疾病的患者，以及合并使用可能对肾功能产生潜在影响的其他药物的患者应重点关注。重度肾功能不全患者禁用。儿童用药：目前尚无本品用于18岁以下患者的安全性和疗效资料，且无可参考文献，故不推荐18岁以下患者服用本品。老年用药：目前尚无专门针对老年患者的临床研究资料。对于70岁以上的患者，建议根据临床情况和实验室检查指标在医师指导下慎用和调整用药剂量。
- 【不良反应】临床试验资料为确定药物可能引起的不良事件及其近似发生率提供了一定的依据。由于临床试验的条件变化大，试验中观察到的一个药物不良事件的发生率不能直接与另一个药物的临床试验观察到的不良事件发生率相比较，也可能不能反映临床中的实际发生率。有关甲磺酸阿帕替尼应用于晚期胃癌的不良反应信息主要来自一项3期、多中心、随机、安慰剂对照临床试验(n=267)。受试者均为二线化疗失败的晚期胃癌患者，试验中排除了ECOG(东部肿瘤协作组织)体力状态评分为2分及以上患者、有胃肠道出血倾向的患者、药物不可控制的高血压患者、凝血功能异常患尿蛋白阳性患者、胆红素≥1.25倍正常值上限的患者、4周内进行过大手术伤口未愈合的患者。176例患者服用甲磺酸阿帕替尼片850mgqd治疗。72%的受试者接受了2个周期或以上的治疗(28天为一个周期)。试验组和安慰剂组不良反应(根据美国国家癌症研究所通用不良反应分级标准NCI-CTCAE3.0判断)发生率分别为92.05%和71.43%，3/4级不良反应的发生率为51.7%和24.18%。常见不良反应(发生率≥5%)中，试验组与对照组发生率有统计学差异的不良反应包括血液学毒性(白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少)和非血液学毒性(蛋白尿、高血压、手足综合征、乏力、声音嘶哑)。试验组与对照组的严重不良反应发生率分别为6.25%和6.59%，常见的严重不良反应均为上消化道出血。另外一项在二线治疗失败的晚期胃癌中进行的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的2期临床研究(n=141)提供了支持数据。该研究中接受850mgqd治疗的受试者共47例。研究人群基线特征与3期相似。850mgqd组有35例患者接受了2个周期或以上的治疗(28天为一个周期)。850mgqd组和安慰剂组不良反应(根据NCI-CTCAE3.0判断)发生率分别为78.72%和56.25%，3/4级不良反应发生率分别为34.04%和16.67%。特别关注的不良反应血压升高：在阿帕替尼治疗胃癌的3期临床研究中，试验组共62例(35.23%)患者出现血压升高，其中8例为3级血压升高，未发生4级血压升高；安慰剂组有5例出现血压升高(5.49%)，均为1/2级，无3/4级血压升高发生，两组均未出现高血压危象。发生血压升高的患者大多在服药后2周左右发生，多数患者一般可通过合并使用降压药使血压升高得到良好控制。蛋白尿：在3期临床研究中，试验组共78例患者(44.32%)出现蛋白尿，其中4例为3级，未发生4级蛋白尿；安慰剂组共15例患者(16.48%)出现蛋白尿，均为1/2级，无3/4级蛋白尿发生。蛋白尿一般在服药后3周左右发生，可通过暂停给药或剂量下调而缓解。手足综合征：在3期临床研究中，试验组共49例患者(27.84%)发生手足综合征，其中15例为3级，未发生4级手足综合征。安慰剂组有1例患者(1.10%)发生2级手足综合征。手足综合征多在服药后3周左右发生，对症治疗可减轻。出血：在3期临床研究中，观察到的出血症状包括消化道出血、呕血、咯血、大便潜血、尿潜血、皮肤出血点、肝转移灶破裂大出血等。试验组和对照组出血的。
- 【禁忌】对本品任何成份过敏者应禁用；对于有活动性出血、活动性溃疡、肠穿孔、肠梗阻、大手术后30天内、药物不可控制的高血压、III-IV级心功能不全（NYHA标准）、重度肝肾功能不全（4级）患者应禁用。
- 【注意事项】血压升高：血压升高是血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）抑制剂类抗肿瘤药物最常见的不良反应之一。临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起血压升高，一般为轻到中度，多在服药后1周左右出现，常规的降压药物一般可以控制。服药期间应常规监测血压的变化，如有需要应在专科医师指导下进行降压治疗或调整本品剂量。如发生3级血压升高，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现3级血压升高，可下调一个剂量后继续用药，如不良反应仍持续，建议停药。如发生高血压危象，应停用本品（参见【用法用量】）。蛋白尿/肾功能损伤：蛋白尿是VEGFR抑制剂类抗肿瘤药物最常见的不良反应之一。临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起蛋白尿。上市后监测到重度蛋白尿、肾病综合征、肾功能异常、急性肾损伤等不良事件报告，可能与本品使用、其他合并用药或患者基础疾病有关。当用于肾功能不全患者时应谨慎和密切监测，对伴有自身免疫性疾病、糖尿病、高血压等疾病的患者，或已经合并使用可能对肾功能产生潜在影响的其他药物的患者应重点关注。用药期间建议患者定期检查尿常规及肾功能，在用药的最初两个月内应定期例如每2周检查1次尿常规，之后每4周检查1次，发生蛋白尿时请及时就医。如发生≥2级的蛋白尿，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现≥2级的蛋白尿，可下调一个剂量后继续用药；连续2次尿蛋白≥++者，须进行24小时尿蛋白测定，如不良反应仍持续，建议停药。如出现肾病综合征应永久停药（参见【用法用量】）。皮肤毒性：掌跖红肿综合征（手掌、足底红肿疼痛或指端红斑）是服用本品后最常见的皮肤不良反应，通常为轻中度（1~2级）。1级掌跖红肿综合征定义为出现下列任一现象：手和/或足的麻木、感觉迟钝/感觉异常、麻刺感、红斑和/或不影响正常活动的不适；2级定义为手和/或足的疼痛性红斑和肿胀和/或影响患者日常工作的不适；3级定义为手和/或足的湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛和/或使患者不能工作或进行日常工作的严重不适。如果发生掌跖红肿综合征，可在医师指导下采取一些必要的对症支持治疗，包括：加强皮肤护理，保持皮肤清洁，避免继发感染；避免压力或摩擦；使用润肤霜或润滑剂，局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂；必要时局部使用抗真菌或抗生素治疗。如出现不可耐受的≥2级的掌跖红肿综合征，且有加重趋势的，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现≥2级的掌跖红肿综合征，可下调一个剂量后继续用药（参见【用法用量】），如不良反应仍持续，建议停药。出血：VEGFR抑制剂类抗肿瘤药物有可能增加出血的风险。在晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌和晚期肝细胞癌Ⅲ期临床研究中，均排除了有胃肠道出血倾向的患者。晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌研究中未发现本品相对安慰剂组明显增加出血的风险，但晚期肝细胞癌Ⅲ期临床研究中本品可能较安慰剂组增加出血风险，故应提醒临床医生用药时密切关注。对合并用华法林抗凝的患者应常规监测凝血酶原时间（APTT）和国际标准化比率（INR），并注意临床出血迹象，一旦发生出血迹象，应及时停药。本品治疗中，对于发生重度（3/4级）出血或重要器官的2级出血的患者，建议永久停药（参见【用法用量】）。肝脏毒性：本品单药治疗临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起一过性转氨酶升高或总胆红素升高，大多为1~2级。在晚期肝细胞癌III期临床研究中，阿帕替尼组约20%的患者基础肝功能较差。阿帕替尼组患者在治疗期间，血胆红素升高的发生率为35%，其中≥3级的发生率为5.1%；AST升高的发生率为38.1%，其中≥3级的发生率为7.8%；ALT升高的发生率为24.9%，其中≥3级的发生率为2.7%。既往肝功能不全患者在服用阿帕替尼时应谨慎和密切监测（建议在用药最初的两个月内定期如每2周检测一次肝功能）。尚未在重度肝功能不全（Child-Pugh分级：C级）人群中进行专门研究，重度肝功能不全患者禁用。当患者发生3/4级转氨酶或总胆红素升高时，建议暂停用药，同时需监测血清转氨酶及总胆红素直至其水平明显下降后可恢复用药；如恢复用药后再次出现3/4级不良反应，可下调一个剂量后继续用药，如不良反应仍持续，建议停药。若丙氨酸氨基转氨酶＞5ULN且总胆红素＞2ULN，应立刻停止使用阿帕替尼，并积极对症处理，每周检查肝功能直至其恢复至基线水平（参见【用法用量】）。在本品联合注射用卡瑞利珠单抗治疗肝细胞癌患者过程中观察到发生的ALT升高、AST升高、胆红素升高的比例要高于阿帕替尼单药治疗，同时肝细胞癌患者通常合并基础肝脏疾病，与本品单药给药时相比，应考虑更频繁的肝功能监测。应根据治疗过程中出现的肝脏毒性的严重程度并参考基线ALT、AST及总胆红素水平进行剂量暂停、剂量下调或永久停药（参见【用法用量】表2），并考虑根据需要给予糖皮质激素。心脏毒性：临床研究中观察到服用阿帕替尼可能会引起心电图异常，包括QT间期延长或窦性心动过缓。阿帕替尼应慎用于已知有QT间期延长病史的患者、服用抗心律失常药物的患者或者有相关基础心脏疾病、心动过缓和电解质紊乱的患者。用药期间应注意严密监测心电图和心脏功能。如发生伴有症状的2级心脏毒性，建议暂停用药，如发生伴有症状的3/4级心脏毒性，应永久停药（参见【用法用量】）。对于出现III-IV级心功能不全或心脏彩超检查显示左室射血分数＜50%的患者建议停药。其他注意事项：腹泻：腹泻患者服用本品可能会影响本品的吸收，故应积极治疗导致腹泻的疾病，好转后可在医师指导下服用本品。服用本品单药期间如发生3/4级腹泻，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现3/4级腹泻，可下调一个剂量后继续用药（参见【用法用量】），如不良反应仍持续，建议停药。本品联合注射用卡瑞利珠单抗治疗如发生2级不可耐受的腹泻建议暂停用药，发生3级腹泻应暂停用药，发生4级腹泻应永久停药（参见【用法用量】表2）。伤口愈合并发症：未进行服用阿帕替尼对伤口愈合影响的专门研究。在阿帕替尼临床研究中排除了4周内进行过大手术伤口未愈合的患者。鉴于手术后患者何时再服用阿帕替尼的经验有限，建议手术前及手术后的30天内，暂时停止服用本品。对驾驶及操纵机器能力的影响：在本品治疗期间，可能会出现乏力的症状，建议患者在驾驶或操纵机器时应予以注意。合并使用细胞色素P4503A4（CYP3A4）强抑制剂和强诱导剂：本品治疗期间应尽量避免合并使用CYP3A4强抑制剂和强诱导剂，或者应考虑选择可替代的对CYP3A4酶无抑制或无诱导的药物。如果必须与CYP3A4酶强抑制剂或强诱导剂合并使用，需要结合临床观察考虑是否进行剂量调整。（见【用法用量】和【药物相互作用】）。
- 【药物相互作用】其他药物对阿帕替尼的影响：在健康受试者中开展了一项CYP3A4强抑制剂伊曲康唑对阿帕替尼药代动力学影响的研究（HR-APTN-DDI-03）和一项CYP3A4强诱导剂利福平对阿帕替尼的药代动力学影响研究（HR-APTN-DDI-02），结果表明：CYP3A4强抑制剂：伊曲康唑（100mg，每天一次[QD]，连续服药6天）与阿帕替尼（250mg，单次）合用，与阿帕替尼（250mg，单次）单药相比，阿帕替尼的药时曲线下面积（AUC0-t）增加75%，血药峰浓度（Cmax）增加34%，血浆表观清除率（CL/F）下降40%。CYP3A4强诱导剂：利福平（600mg，QD，连续服药10天）与阿帕替尼（750mg，单次）合用，与阿帕替尼（750mg，单次）单药相比，阿帕替尼的AUC0-t降低83%，Cmax降低61%，血浆表观清除率（CL/F）为阿帕替尼单药的5.6倍。这两项研究结果提示本品治疗期间应尽量避免同时使用CYP3A4强抑制剂（包括伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑、泰利霉素、沙奎那韦、利托那韦等）或CYP3A4强诱导剂（包括地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、苯巴比妥、利福喷汀等），或者应考虑选择可替代的对CYP3A4酶无抑制或无诱导的药物。如果必须与CYP3A4酶强抑制剂或强诱导剂合并使用，需要结合临床观察考虑是否进行剂量调整（见【用法用量】和【注意事项】）。阿帕替尼对其他药物的影响在晚期实体瘤患者中开展了一项阿帕替尼对CYP3A4底物硝苯地平和CYP2C9底物华法林的药代动力学影响研究（HR-APTN-DDI-01）。结果表明，与硝苯地平（30mg，单次）单药相比，肿瘤患者合用阿帕替尼（750mg，QD，连续服药13天）与硝苯地平（30mg，单次）后，硝苯地平的AUC0-t、AUC0-36h和Cmax分别升高83%、80%和64%。与华法林（3mg，单次）单药相比，肿瘤患者合用阿帕替尼（750mg，QD，连续服药13天）与华法林（3mg，单次）后，华法林的AUC0-t和Cmax分别升高92%和24%。该研究结果提示，在阿帕替尼治疗期间应谨慎使用主要经CYP3A4代谢的药物（包括钙离子拮抗剂尼索地平和乐卡地平等、HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀和洛伐他汀以及咪达唑仑等药物）和主要经CYP2C9代谢的药物（包括华法林、苯妥英、某些磺酰脲类降糖药如格列本脲等）。引起心脏QT间期延长的药物：同类药物在临床上有延长QT间期的毒副作用。在晚期肝细胞癌III期临床研究中，阿帕替尼组患者出现心电图QT间期延长不良反应的发生率为2.3%；在晚期胃癌III期临床研究中，阿帕替尼组患者出现心电图QT间期延长不良反应的发生率为0.57%。因此在服用期间应慎用延长QT间期的药物，并在用药期间严密监测心电图。其他对肝肾功能有影响的药物：服用本品期间应慎用其他对肝肾功能有影响的药物，并在用药期间严密监测肝肾功能。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】生育力：在人体中的作用尚未知。在动物试验中曾发现本品可引起卵泡发育障碍和精子生成障碍，因此在有生育能力的女性和男性中可能会损害生育力。避孕：育龄妇女和育龄期男性在本品用药期间及停药后至少8周内应采取有效避孕措施。妊娠期用药：本品目前尚无用于妊娠期女性的相关资料。动物试验表明，在器官发生期SD大鼠给予高剂量阿帕替尼（16mg/kg/日），可以使胎鼠骨骼发育延迟并有致畸效应。妊娠期间不得服用本品，如必须服用，应告知患者可能对胎儿产生的危害，包括发育障碍和严重畸形。哺乳期用药：本品目前尚无用于哺乳期女性的相关资料。尚不清楚本品是否经人乳汁排泄。由于多种药物都经人乳汁排泄，因此建议哺乳妇女在接受本品治疗期间停止母乳喂养。
- 【老年患者用药】目前尚无专门针对老年患者的临床研究资料。在本品晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌II、III期临床研究中，均纳入了大于60岁小于70岁的老年晚期胃癌患者，其中II期研究中850mg（每日1次）组有12例，安慰剂组14例，III期研究中阿帕替尼组有73例，安慰剂组有39例，未观察到这些患者临床和实验室检查的特殊不良反应，其药效与年龄小于60岁的患者无明显差异。在二线晚期肝细胞癌III期临床研究中，共入组84例大于等于60岁的老年患者（阿帕替尼组56例，安慰剂组28例），主要疗效和不良反应类型与小于60岁的患者无明显差异。对于70岁以上的患者，建议根据临床情况和实验室检查指标在医师指导下慎用和调整用药剂量。
- 【儿童用药】目前尚无本品用于18岁以下患者的安全性和疗效资料，且无可参考文献，故不推荐18岁以下患者服用本品。
- 【药物过量】目前尚不清楚过量服用阿帕替尼可能产生的症状，也没有针对服用过量阿帕替尼的特异疗法。在本品I期临床研究中，部分患者服用阿帕替尼的最高剂量达1000mg/天，在此剂量下观察到的不良反应主要为3/4级血压升高和3级掌跖红肿综合征。如怀疑服用药物过量，则应停药并对患者进行密切观察和给予相应的支持治疗。
- 【贮藏】遮光、密封，25℃以下保存。
- 【有效期】24个月。
- 【生产厂家】江苏恒瑞医药股份有限公司
- 【药品上市许可持有人】江苏恒瑞医药股份有限公司
- 【批准文号】国药准字H20140103
- 【生产地址】连云港经济技术开发区黄河路38号、连云港经济技术开发区临港产业区东晋路
- 【药品本位码】86901445002799
粤公网安备 44190002000244号