- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】缬沙坦氨氯地平片(Ⅰ)
- 【商品名/商标】
合源/曲欣通
- 【规格】80mg:5mg*28片
- 【主要成份】本品为复方制剂，其主要组分为每片含缬沙坦80mg，氨氯地平5mg。
- 【功能主治/适应症】
治疗原发性高血压。本品用于单药治疗不能充分控制血压的患者。
- 【用法用量】1、氨氯地平每日一次2.5mg至10mg对于治疗高血压有效，而缬沙坦有效剂量为80mg至320mg。在每日一次缬沙坦氨氯地平片治疗的临床试验中，使用5mg-10mg的氨氯地平和80mg-320mg的缬沙坦，降压疗效随着剂量升高而增加。2、缬沙坦的不良反应通常与剂量无关，氨氯地平的不良反应既有剂量依赖性的（主要是外周水肿）也有剂量非依赖性的，前者比后者常见。3、用单药治疗不能充分控制血压的患者，可以改用本品。4、添加治疗氨氯地平单药治疗或缬沙坦单药治疗时，未能充分控制血压的患者可以改用本品进行联合治疗。氨氯地平或缬沙坦单药治疗时发生剂量限制性不良反应的患者，可以改用本品，以较低剂量的单药成份联合另一成份来达到血压控制效果。5、替代治疗为方便给药，接受氨氯地平和缬沙坦单药联合治疗的患者可以改用相同剂量的本品进行治疗。氨氯地平和缬沙坦均可在进食或空腹状态下服用。建议本品与水同服。6、肝肾功能损伤轻中度肾功能损伤的患者无需调整剂量。重度肾功能损伤慎用。肝损伤患者或胆道阻塞性疾病患者也应慎用本品。
- 【不良反应】5项对照临床试验评价了本品的安全性，共5175例病人参加试验，其中，2613例联合使用缬沙坦和氨氯地平。已经在超过2600名高血压患者中进行了缬沙坦氨氯地平片的安全性评价；其中超过1440名患者接受了6个月以上的治疗，超过540名患者接受了1年以上的治疗。不良反应通常轻微且短暂，只有极少数情况下需要停药。不良反应的总体发生率为非剂量依赖性，且与性别、年龄和种族均无关。在安慰剂对照的临床研究中，缬沙坦氨氯地平片治疗组有1.8%的患者由于副作用而停药，安慰剂组中此患者比例为2.1%。最常见的停药原因为外周水肿（0.4%）和眩晕（0.2%）。安慰剂对照的临床试验中，至少2%的接受本品治疗的患者发生不良反应，并且在缬沙坦氨氯地平片组（n=1437）中的发生率高于安慰剂组（n=337）的不良反应有：外周水肿（5.4%比3.0%）、鼻咽炎（4.3%比1.8%）、上呼吸道感染（2.9%比2.1%）和头晕（2.1%比0.9%）。不到1%的患者发生体位性事件（直立性低血压和体位性头晕）。安慰剂对照的临床试验中，缬沙坦氨氯地平片组出现的其他不良反应（≥0.2%）列于下文。不能确定这些不良反应是否由本品引起。
- 【禁忌】1、对本品活性成份或者任何一种赋形剂过敏者禁用。2、孕妇和哺乳期妇女禁用。3、目前尚无重度肾功能损伤（肌酐清除率＜10ml/min）患者的用药数据。4、遗传性血管水肿患者及服用ACE抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂治疗早期即发展成血管性水肿的患者应禁用本品。
- 【注意事项】1.低血压：在安慰剂对照试验中，用缬沙坦氨氯地平片治疗无并发症的高血压患者，有0.4%出现过度低血压。肾素-血管紧张素系统处于激活状态的患者（如服用高剂量利尿药血容量和/或盐不足的患者）接受血管紧张素II受体拮抗剂时，可能出现症状性低血压。建议在服用合源缬沙坦氨氯地平片(Ⅰ)前纠正血容量不足的状况，或在开始治疗时进行密切的临床监测。在心力衰竭或最近发生心肌梗塞的患者和接受手术或透析的患者中开始治疗时需谨慎。心力衰竭或心肌梗塞后的患者给予缬沙坦，通常会引起血压降低，但是如果能遵守给药指导，通常不需要因为持续的症状性低血压而停止治疗。心力衰竭患者的对照临床试验中，接受缬沙坦治疗的患者低血压发生率为5.5%，安慰剂组为1.8%。在缬沙坦急性心肌梗塞试验（VALIANT）中，心肌梗塞后患者由于低血压引起永久停药的比例在缬沙坦治疗组中为1.4%，在卡托普利治疗组中为0.8%。2.心肌梗塞或心绞痛增加的风险：在开始接受钙通道阻滞剂治疗或在加大剂量时，罕见有患者（特别是在严重梗阻型冠状动脉疾病的患者）心绞痛或急性心肌梗塞的发生频率、持续时间或严重程度增加。此作用的机制尚不清楚。3.肝功能损伤。4.氨氯地平的研究：氨氯地平经肝脏广泛代谢，在肝功能损伤患者中，血浆清除半衰期（t1/2）为56小时，因此严重肝功能损伤患者应慎用氨氯地平。5.缬沙坦的研究：缬沙坦主要由胆汁清除，轻中度慢性肝病患者，包括有胆道阻塞疾病的患者，缬沙坦暴露量（以AUC值计）平均为健康志愿者（年龄、性别和体重匹配）的两倍。肝病患者或胆道阻塞疾病患者应慎用本品。
- 【药物相互作用】1、氨氯地平（1）氨氯地平可以与噻嗪类利尿药、α-受体拮抗剂、β-受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、长效硝酸酯、舌下含服硝酸甘油、非甾体类抗炎药（NSAIDs）、抗生素和口服降血糖药物合用。（2）钙通道阻滞剂可干扰茶碱和麦角胺的细胞色素P450依赖性代谢。由于目前没有获得氨氯地平与茶碱或麦角胺合用的体内或体外相互作用研究的数据，因此建议在开始合用时，定期监测茶碱或麦角胺的血药浓度。（3）对人血浆进行的体外研究表明，氨氯地平不会影响地高辛、苯妥英、香豆素、华法林和吲哚美辛的血浆蛋白结合率。（4）辛伐他汀多剂量10mg氨氯地平和80mg辛伐他汀合并给药与单独给予辛伐他汀相比辛伐他汀的暴露升高77%。建议氨氯地平给药患者辛伐他汀的剂量限制到每天20mg。（5）CYP3A4抑制剂老年高血压患者每日给予180mg地尔硫卓和5mg氨氯地平使得氨氯地平的全身暴露升高1.6倍。但是，CYP3A4的强抑制剂（例如酮康唑、伊曲康唑、利托那韦）可能比地尔硫卓更能升高氨氯地平血浆浓度。因此当氨氯地平与CYP3A4抑制剂合并给药时应谨慎。（6）CYP3A4诱导剂尚无关于CYP3A4诱导剂对氨氯地平定量影响的信息。当氨氯地平与CYP3A4诱导剂合并给药时应对患者进行充分的临床作用监测。（7）其他活性物质对氨氯地平的影响①西咪替丁氨氯地平与西咪替丁合用不改变氨氯地平的药代动力学。②葡萄柚汁20例健康志愿者的研究表明，同时240mL葡萄柚汁与单剂量氨氯地平（5mg或10mg）合用，导致氨氯地平的Cmax和AUC略有升高。③铝/镁（抗酸剂）铝/镁抗酸剂与单剂量氨氯地平合用，对氨氯地平的药代动力学无显著影响。④西地那非原发性高血压患者体内，单剂量西地那非（100mg）不会影响氨氯地平的药代动力学参数。氨氯地平与西地那非合用时，每种药物独立地发挥其自身的降压作用。（6）氨氯地平对其他活性物质的影响①阿托伐他汀氨氯地平（10mg）多次给药合并使用阿伐他汀（80mg），阿伐他汀的稳态药代动力学参数无显著改变。②地高辛健康志愿者研究结果表明，氨氯地平与地高辛合用，地高辛的血浆浓度和肾清除率无变化。③乙醇（酒精）氨氯地平（10mg）单次和多次给药，对乙醇的药代动力学无显著影响。④华法林氨氯地平与华法令合用，华法林对健康男性志愿者凝血酶原时间的影响无显著改变。⑤环孢素药代动力学研究表明，氨氯地平对环孢素的药代动力学无显著影响。2、缬沙坦（1）由于缬沙坦几乎不经过代谢，临床没有发现与诱导或抑制细胞色素P450系统的药物发生相互影响。（2）虽然缬沙坦大部分与血浆蛋白结合，但是体外实验没有发现它在这一水平与其他血浆蛋白结合药物（如双氯芬酸、呋塞米、华法令）发生相互作用。（3）没有缬沙坦与锂合用的经验。所以建议在缬沙坦与锂合用时，定期监测血清锂浓度。与保钾利尿剂（如螺内脂、氨苯喋啶、阿米洛利）联合应用时，补钾或使用含钾制剂可导致血钾浓度升高和引起心力衰竭患者血清肌酐升高。因此，联合用药时需要注意。（4）血管紧张素受体拮抗剂（ARBs）、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIs）或阿利吉仑双重阻断肾素血管紧张素系统（RAS）与单药治疗比较，联合使用ARBs（包括缬沙坦）与作用于RAS的其他药物，会使低血压、高钾血症、肾功能异常的风险增加。当联合使用本品与其他影响RAS的药物，应当密切监测血压、肾功能和电解质。（5）避免在严重肾功能受损（GRF<30mL/min）的患者联合使用ARBs（包括缬沙坦）或ACEIs与阿利吉仑。（6）不能在2型糖尿病患者合用ARBs（包括缬沙坦）或ACEIs与阿利吉仑。（7）包括选择性环氧合酶-2抑制剂（COX-2抑制剂）的非甾体抗炎药（NSAIDs）血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂与NSAIDs合用时，可能削弱其抗高血压作用。而且，老年、体液容量减少（使用利尿剂治疗的患者）或肾功能损害患者合用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂与NSAIDs药物治疗可能导致肾功能恶化风险增加。因此，缬沙坦治疗患者开始合用NSAIDs药物治疗或调整治疗时应监測患者肾功能情况。（8）锂剂有报告显示联合使用锂剂与ACE抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可引起可逆性血清锂浓度升高和锂中毒。因此，合并用药期间建议小心监测血清锂浓度水平。如果同时使用利尿剂，锂中毒的风险可能会随着本品的使用进一步增加。（9）转运蛋白人肝脏组织进行的一项体外研究结果表明，缬沙坦是肝脏摄取性转运蛋白OATP1B1和肝脏外排性转运蛋白MRP2的底物。合并使用摄取性转运蛋白抑制剂（利福平、环孢素）或者外排性转运蛋白抑制剂（利托那韦）可能会增加缬沙坦的全身暴露量。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】育龄妇女：作为直接作用于肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）的药物，准备妊娠的妇女应禁用Exforge。医疗机构专业人员处方中涉及作用于RAAS的药物时，应告诉育龄妇女妊娠期间服用这些药物的可能危害。妊娠期：作为直接作用于RAAS的药物，孕妇（【禁忌】）应禁用本品。鉴于血管紧张素Ⅱ拮抗剂的作用机制，不能排除其对胎儿的危害。已经有报告表明：在妊娠第2个和第3个3个月时，子宫内给予血管紧张素转化酶抑制剂（作用于RAAS的一种特定类别的药物）会给发育中的胎儿带来损伤，或者导致胎儿死亡。此外，在回顾性资料中有在妊娠第1个3个月时使用血管紧张素转化酶抑制剂存在先天缺陷的潜在性风险。已有孕妇无意中服用缬沙坦时，发生自然流产、羊水过少和新生儿肾功能不全的报告。与其它直接作用于RAAS的药物相似，妊娠期妇女不应使用本品（见【禁忌】）。对于育龄妇女，医生在处方作用于RAAS的药物时应告知其该类药物在妊娠期的潜在风险。如果用药期间发现妊娠，应立即停用合源缬沙坦氨氯地平片(Ⅰ)。没有关于孕妇使用氨氯地平的充分临床数据。氨氯地平动物研究显示当剂量为最大推荐剂量10mg的8倍时出现生殖毒性（见【药理毒理】）。
- 【老年患者用药】在对照临床研究中，323（22.5%）接受本品治疗的高血压患者年龄≥65岁，79（5.5%）名患者年龄≥75周岁。未观察到本品在此患者人群中的有效性和安全性具有总体差异，但不排除某些老年患者对药物更敏感。氨氯地平：苯磺酸氨氯地平片研究中，年龄在65周岁及以上的受试者人数不足，不能确定他们的药物反应是否与年轻受试者有所不同。其他临床经验中没有发现老年患者和年轻患者之间有不同的反应。通常来说，需谨慎选择老年患者中用药的剂量，一般从最低剂量开始，老年患者的肝、肾和心脏功能降低的发生率较高，并经常伴有其他疾病或正在接受其他药物治疗。氨氯地平在老年患者中的清除率降低，导致AUC升高约40-60%，因此老年人使用氨氯地平时，通常使用较低起始剂量2.5mg/天开始治疗。缬沙坦：在缬沙坦的对照临床研究中，1214（36.2%）名接受了缬沙坦治疗的高血压患者年龄在65周岁或以上，265（7.9%）名患者年龄在75周岁或以上。在此患者人群中，没有观察到缬沙坦的有效性或安全性有总体差异，但不排除某些老年个体对药物更敏感。
- 【药理毒理】1、氨氯地平/缬沙坦复方药物没有检测出致突变性、致畸变性、对生育行为的影响或者致癌性，因为没有证据表明这两种药物之间存在相互作用。2、氢氯地平氨氯地平有充分的临床和非临床安全性数据，致癌性研究、致突变研究没有观察到相关发现。3、缬沙坦分别进行缬沙坦的致突变性、致畸性、生殖行为影响以及致癌性检测，结果均为阴性。1、本品包括缬沙坦和氨氯地平两种降压活性成份。这两种成份在控制血压方面作用机制互补，氨氯地平属于钙通道阻滞剂类药物，缬沙坦属于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物，两种成份合用的降压效果优于其中任一成份单药治疗。2、临床前安全性信息在数个动物种属中进行的各种氨氯地平/缬沙坦临床前安全性研究没有影响人类使用治疗剂量缬沙坦的不良发现。用固定剂量的复方制剂在大鼠和狨猴中进行持续13周的动物研究，并在大鼠中进行对胚胎毒性的研究。
- 【药代动力学】1、线性缬沙坦和氨氯地平都呈线性。2、氨氯地平（1）吸收单剂口服治疗剂量的氨氯地平后，氨氯地平的血浆浓度在6-12小时内达峰。绝对生物利用度为64%-80%。食物不影响氨氯地平的生物利用度。（2）分布分布容积约为21L/kg。氨氯地平的体外研究表明，约97.5%的循环药物与高血压患者的血浆蛋白结合。（3）生物转化氨氯地平在肝中广泛（约90%）代谢为无活性的物质。（4）排泄氨氯地平按两相方式从血浆中消除，末端消除半衰期约为30-50小时。连续服用7-8天后达到稳态血浆浓度。10%的氨氯地平原型和60%的氨氯地平代谢物经尿液排泄。3、缬沙坦（1）吸收单剂口服缬沙坦后，吸收迅速，但吸收量在较大范围内波动。缬沙坦的平均绝对生物利用度为23%。男性和女性的血药浓度相似。食物使缬沙坦的药时曲线下面积（AUC）减少48%，Cmax降低59%。但是，从给药后8小时起，进食和空腹状态下的血药浓度相似。AUC和Cmax降低，不会导致治疗作用出现临床显著性降低。因此，可以在进食或空腹状态下服用缬沙坦。（2）分布缬沙坦与血清蛋白的高度结合率（94-97%），主要与血清白蛋白结合。在1周内达稳态。稳态分布容积约为17L。与肝血流量（约为30L/h）相比，血浆清除率相对较低。（3）消除缬沙坦呈多指数衰减动力学。吸收的缬沙坦主要以原型排泄，约70%经粪便排泄，30%经尿液排泄。4、缬沙坦/氨氯地平口服缬沙坦氨氯地平片后，缬沙坦和氨氯地平的血浆浓度分别在3和6-8小时内达峰。本品的吸收速度和程度与单独服用缬沙坦片和氨氯地平片时的生物利用度相当。5、特殊群体（1）儿童尚未获得儿童群体的数据。（2）老年人患者年轻患者和老年患者服用氨氯地平的血浆浓度达峰时间相似。老年患者的氨氯地平清除率有降低的趋势，导致AUC升高，消除半衰期延长。与年轻患者相比老年患者缬沙坦的系统暴露量略有升高但未显示任何临床意义。因为年轻患者和老年患者对两种成份同样良好耐受。所以建议使用正常治疗方案。（3）肾功能损伤肾功能损伤不会显著影响氨氯地平的。不同程度的肾损伤患者.肾功能（以肌酐清除率计）与缬沙坦暴露量（以AUC计）之间没有明显的相关性。所以轻中度肾功能损伤患者可以按照常规起始剂量接受治疗。目前尚无重度肾功能损伤（肌酐清除率10mL/min）患者的用药数据。重度肾损伤患者应慎用。（4）肝功能损伤氨氯地平经肝脏广泛代谢。肝功能损伤的患者氨氯地平的清除率降低，导致AUC约升高40-60%。缬沙坦主要有胆汁消除，轻中度慢性肝病患者的缬沙坦暴露量（以AUC值计）平均为健康志愿者（年龄、性别和体重匹配）的两倍。肝病患者或胆道阻塞性疾病患者应慎用本品。
- 【生产厂家】合肥合源药业有限公司
- 【药品上市许可持有人】安徽杰玺医药有限公司
- 【批准文号】国药准字H20223085
- 【生产地址】安徽省合肥市甘泉路358号
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