杜氏肌营养不良新药吉维诺司他获美国批准

2024年3月21日美国FDA发布新闻公告，批准口服悬浮液givinostat（吉维诺司他）用于治疗6岁及以上的杜氏肌营养不良（DMD）患者，基于体重确定给药剂量，每日2次与食物同服。这是首个获批治疗所有基因突变型DMD患者的去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，也是美国第八个DMD疗法。

药物的商品名为DUVYZA，研发代码ITF-2357，是意大利Italfarmaco制药集团推出的非甾体类药物。组蛋白乙酰化过程是染色体结构改变、基因转录的重要步骤，去乙酰化则是相反过程，抑制基因表达。HDAC通过改变细胞中DNA的三维折叠来阻止蛋白翻译的酶，既往HDAC抑制剂主要用于治疗肿瘤。在DMD小鼠模型中进行的研究表明，肌营养不良蛋白突变缺乏会导致HDAC活性失调，从而扰乱肌肉功能平衡。DMD患者高于正常水平的HDAC活性可能促使肌肉再生受损，并妨碍肌肉超细纤维适应收缩的能力。Duvyzat的批准为DMD患者提供了一种新的治疗选择，无论其基因突变如何。推荐剂量基于个人体重，应每天两次随食物口服。

吉维诺司他治疗DMD的3期临床试验EPIDYS（NCT02851797）为随机、双盲、安慰剂对照、为期18个月的研究，在11个国家的41个医疗中心开展，入组的179例有行走能力、服用稳定剂量皮质类固醇的患者，按2:1随机分配接受吉维诺司他（n=118）或安慰剂（n=61）。吉维诺司他的给药方案基于体重和治疗反应确定。基线时患者的平均年龄为9.8岁，90%为白人。主要终点是楼梯（4SC）攀爬时间的变化。4SC是一种肌肉功能的标准，测定爬上4阶楼梯所需要的时间。次要终点为由北极星行动评价（NSAA）量表评估的生理功能变化。EPIDYS试验结果已见刊于Lancet Neurol，研究达到了主要终点和关键次要终点。以基线至第18个月4SC变化均值比较，吉维诺司他治疗组为1.25秒（95%CI 0.31-2.18），安慰剂治组为3.03（1.67-4.39）秒，两组差异达1.78秒，达显著水平（P=0.037）。这种显著差异在治疗第48周时既已显现。