- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】来特莫韦注射液
- 【规格】12ml:240mg(规格待补充)
- 【主要成份】本品主要成份为来特莫韦。
- 【性状】本品为无色的澄明液体，可能含有与产品相关的半透明或白色小颗粒。
- 【功能主治/适应症】
本品用于接受异基因造血干细胞移植(HSCT)的巨细胞病毒(CMV)血清学阳性的成人受者[R+]预防巨细胞病毒感染和巨细胞病毒病。
- 【用法用量】一般信息：·本品必须通过无菌0.2μm或0.22μm聚醚砜(PES)串联过滤器给药。·通过外周导管或中心静脉通路静脉输注给药，给药时间约60分钟。·不得静脉推注给药。来特莫韦注射液含有羟丙基倍他环糊精，仅适用于无法接受口服治疗的患者。一旦患者可以口服药物，应立即改为口服来特莫韦。本品注射液和片剂可根据医生的判断互换使用，更换剂型时无需调整剂量。漏用剂量：如果漏用一剂，应尽快对患者补用。如果已到下次给药时间，应略过漏用的剂量，并按给药时间表正常给药。不得将下次给药剂量加倍，或者超处方剂量给药。推荐成人剂量：本品的推荐剂量为480mg每日一次。本品应在行HSCT后开始给药。可在移植当天或不晚于移植后28天开始给药。本品可在植入前或植入后开始给药。应持续使用本品至移植后100天。成人剂量的调整：如本品与环孢素合用，本品的剂量应减少至240mg每日一次(参见表3)。·如在开始本品治疗后开始给予环孢素，则本品的下次给药剂量应减少至240mg每日一次。·如在开始本品治疗后停止给予环孢素，则本品的下次给药剂量应增加至480mg每日一次。·如因环孢素血药浓度较高而暂时中断环孢素给药，则无需调整本品的剂量。CMVDNA监测：在CMVDNA检测结果为阴性的患者中，来特莫韦用于预防的安全性和有效性已明确。每周监测一次CMVDNA，直至移植后第14周，随后每两周监测一次，直至第24周。在出现具有临床意义的CMVDNA血症或疾病的情况下，则停止来特莫韦预防，并启用标准抢先治疗(PET)或开始治疗。对于已进行来特莫韦预防且随后发现基线CMVDNA检测结果为阳性的患者，如果未满足PET标准，则可继续进行预防(参见[临床研究])。特殊人群用药：儿童患者：本品在18岁以下的儿童患者中的安全性和有效性尚不明确。老年患者：无需根据年龄进行剂量调整(参见[老年用药])。肾功能损害的患者：无需对轻度、中度或重度肾功能损害的患者调整剂量(参见下文“肝功能损害的患者”小节)。暂无患终末期肾病(CrCl＜10ml/min)患者(无论患者是否接受透析)的数据。在接受本品注射液给药的中度或重度肾功能损害(CrCl＜50mL/min)患者中，可能会出现静脉注射液辅料羟丙基倍他环糊精的蓄积。应密切监测这些患者的血肌酐水平。肝功能损害的患者：无需对轻度(Child-PughA级)至中度(Child-PughB级)肝功能损害的患者调整剂量。不建议重度(Child-PughC级)肝功能损害的患者使用本品。不建议中度肝功能损害合并中度或重度肾功能损害的患者使用本品。注射液的制备和给药：本品装于容量为30ml的单剂量注射剂瓶中，每瓶含来特莫韦240mg(12ml/瓶)或480mg(24ml/瓶)。两种规格注射液的制备和给药方法相同。每瓶注射液仅供单次给药使用。未用尽的部分应丢弃。制备：·本品在静脉注射前应先稀释。·稀释前应先检查瓶内容物是否变色或出现颗粒物。本品为无色的澄明液体，可能含有少量与产品相关的半透明或白色小颗粒。·如果瓶内溶液出现浑浊、变色或含有少量透明或白色小颗粒以外的物质，则不得使用。·本品不得使用含聚氨酯或增塑剂邻苯二甲酸二乙基己酯(DEHP)的输液袋和注射器给药。不含邻苯二甲酸盐的材料也不含DEHP。·不得摇晃注射剂瓶。·将一瓶本品单剂量注射液加入250ml0.9%氯化钠或5%葡萄糖袋装注射液中，轻轻混匀。不得摇晃。·稀释后，本品溶液应为澄清、无色至黄色液体。在此颜色范围内的不同颜色不影响药品质量。给药前应目视检查稀释后的溶液是否有颗粒物或变色的情况。·如稀释后的溶液出现浑浊、变色或含有少量透明或白色小颗粒以外的物质，则应立刻丢弃。稀释溶液的贮藏：稀释后的溶液在室温下最多可保存24小时，在2-8℃冷藏条件下最多可保存48小时。该保存时间包括静脉注射给药的时间。给药：·稀释后的溶液必须通过无菌0.2μm或0.22μm聚醚砜(PES)串联过滤器给药。·不得通过无菌0.2μm或0.22μm聚醚砜(PES)串联过滤器以外的过滤器给药。·本品仅供静脉滴注给药。不得静脉推注或团注。·稀释后，通过外周导管或中心静脉通路静脉滴注给药约60分钟。应将输液袋中的全部内容物用尽。配伍溶剂、药品和其他用于静脉注射给药的材料等其余内容详见纸质说明书。
- 【不良反应】由于临床试验是在多种不同情况下进行的，因此一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在临床试验中的不良反应发生率进行直接比较，而且可能无法反映临床实践中观察到的实际发生率。CMV血清学阳性[R+]的异基因HSCT成人受者：在一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究(P001)中评估了本品的安全性。565例受试者随机分配至来特莫韦组(N=373)或安慰剂组(N=192)，在移植后接受14周的治疗。不良事件是指受试者在接受研究药物治疗期间或研究药物治疗完成/停药后两周内报告的不良事件。由于安慰剂组提前中止治疗的患者例数更多，因此来特莫韦组不良事件和实验室异常的平均报告期比安慰剂组长约22%。在来特莫韦组中至少有1%的受试者发生的最常见且频率高于安慰剂组的不良反应有：恶心(7.2%)、腹泻(2.4%)和呕吐(1.9%)。导致本品停用的最常见的不良反应有恶心(1.6%)、呕吐(0.8%)和腹痛(0.5%)。总体而言，每组中由于不良事件而停药的受试者比例相近(来特莫韦组13%vs安慰剂组12%)。一例受试者在口服给药转换为静脉注射首次给药后，出现超敏反应，伴中度呼吸困难，导致治疗中止。心脏不良事件：与接受安慰剂的受试者相比，接受本品治疗的受试者心脏不良事件发生率(不考虑研究者评估的因果关系)更高(来特莫韦组13%vs安慰剂组6%)。最常见的心脏不良事件为心动过速(来特莫韦组4%vs安慰剂组2%)和房颤(来特莫韦组3%vs安慰剂组1%)。在发生一起或多起心脏不良事件的受试者中，来特莫韦组85%的受试者和安慰剂组92%的受试者报告的事件严重程度为轻度或中度。不良反应汇总表详见纸质说明书。
- 【禁忌】本品禁用于对来特莫韦或本品中任何非活性成分过敏的患者。匹莫齐特：本品与匹莫齐特合用时，由于来特莫韦抑制细胞色素P450(CYP3A)，可能会导致匹莫齐特血药浓度升高，继而导致QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速(参见[注意事项]、[药物相互作用])。麦角生物碱：本品与麦角生物碱(麦角胺和双氢麦角胺)联合使用时，由于来特莫韦抑制CYP3A，可能会导致麦角生物碱浓度升高，进而导致麦角中毒(参见[注意事项]、[药物相互作用])。环孢素与瑞舒伐他汀、四伐他汀或辛伐他汀：本品与环孢素联合使用时，可能会导致瑞舒伐他汀、匹伐他汀或辛伐他汀血药浓度显著升高，进而导致肌病或横纹肌溶解(参见[注意事项]、[药物相互作用])。在这些他汀类药物的说明书中，已将合用环孢素作为禁忌。与这些他汀类药物的说明书相一致，当来特莫韦与环孢素联合使用时，禁止合用这些他汀类药物。环孢素与达比加群：达比加群与环孢素合用可能会使达比加群的血浆浓度升高，进而可能会伴随出血风险升高。在达比加群的说明书中，已将合用环孢素作为禁忌。与达比加群的说明书相一致，当来特莫韦与环孢素联合使用时，禁止合用达比加群。
- 【注意事项】药物相互作用导致的不良反应或治疗效果下降的风险：本品与特定药物合用可能会导致出现已知或潜在的显著药物相互作用，其中一些相互作用可能会导致以下风险：·合并用药或本品的暴露量增加，可能导致临床显著不良反应。·合并用药的血浆浓度显著下降，进而导致合并用药的治疗效果下降。有关预防或管理这些已知或潜在的显著药物相互作用的步骤，包括给药建议，请参见表3(参见[禁忌]和[药物相互作用])。本品与治疗窗窄的CYP3A底物药物(如阿芬太尼、芬太尼和奎尼丁)联合使用时需谨慎，因为此类联合用药可能会导致CYP3A底物药物的血浆浓度升高。建议密切监测和/或调整联合使用的CYP3A底物药物的剂量(参见表3和[药物相互作用])。
- 【药物相互作用】其他药物对来特莫韦的影响：来特莫韦为有机阴离子转运多肽1B1/3(OATP1B1/3)和P-糖蛋白(P-gp)转运体和UDP-葡糖醛酸糖基转移酶1A1/3(UGT1A1/3)酶的底物。本品与OATP1B1/3转运体抑制剂联用可能会导致来特莫韦血浆浓度升高。本品与环孢素(一种P-gp和OATP1B1/3的有效抑制剂)联用时，本品的推荐剂量为240mg每日一次(参见[用法用量])。不建议本品与转运体(如P-gp)和/或酶(如UGT)的强效和中效诱导剂联用，因为此类联合用药可能会降低本品的血浆浓度(参见表3)。利福平与本品联用，初始时会导致来特莫韦的血浆浓度升高(由于利福平对OATP1B1/3的抑制作用)，该升高不具有临床意义，若继续联用利福平，会导致来特莫韦的血浆浓度出现具有临床意义的下降(参见表5)。来特莫韦对其他药物的影响：本品与咪达唑仑联用会导致咪达唑仑血浆浓度升高，提示来特莫韦是CYP3A的中度抑制剂。本品与CYP3A底物药物联用时，可能会导致联用的CYP3A底物药物的血浆浓度出现具有临床意义的升高(参见[禁忌]、[注意事项]和表3)。来特莫韦是OATP1B1/3转运体的抑制剂。本品与OATP1B1/3转运体底物药物联用可能会导致联用的OATP1B1/3底物的血浆浓度出现具有临床意义的升高(参见表3)。已知和其他潜在药物相互作用：如因与本品合用而对合用药物进行剂量调整，则应在本品治疗完成后重新调整剂量。本品与环孢素联用时，对CYP3A底物的联合作用可能与CYP3A的强抑制剂相似。请参阅CYP3A底物药物说明书中有关与CYP3A强抑制剂联用时的给药剂量的信息。本品与环孢素联用时，对CYP3A和OATP1B1/3底物药物的联合作用可能与本品单药给药时的作用不同。请参阅合用药物和环孢素的说明书。表3列出了已知或潜在的临床显著药物相互作用。所描述的药物相互作用是基于使用本品进行的研究，或是预期可能与本品发生的药物相互作用(参见[注意事项])。表3详见说明书。不会与本品发生具有临床意义的相互作用的药物：本品与伊曲康唑(一种P-gp/BCRP抑制剂)联用时，未出现具有临床意义的相互作用。在临床研究中，与本品联用后，地高辛(一种P-gp底物)和阿昔洛韦(一种OAT3底物)的血浆浓度未出现具有临床意义的变化。在临床研究中评价了来特莫韦与以下药物的相互作用：吗替麦考酚酯、氟康唑、泊沙康唑和口服避孕药。本品与这些药物联用时无需调整剂量。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠：目前尚无充分人类数据用以确定本品是否会对妊娠结局造成风险。在大鼠和兔中，母体毒性全身AUC暴露量分别约为推荐人用剂量(RHD)时AUC的11倍和2倍时，观察到胚胎毒性。大鼠产前和产后发育研究中，直至最高母体全身AUC暴露量(约为RHD时AUC的2倍)，未见发育毒性。为计算安全性界值，将RHD时的AUC定义为接受480mg静脉注射给药的HSCT受者的平均AUC。对于本品的适用人群而言，其发生重大出生缺陷和流产的背景风险尚不明确。本品对于人体的潜在风险尚不明确。仅当母体的潜在获益大于对胎儿的潜在风险时，方可在妊娠期间使用本品。哺乳：尚不清楚来特莫韦是否会被分泌至人乳中、是否影响人乳分泌、以及是否会对母乳喂养的儿童产生影响。对哺乳期大鼠给药时，可在乳汁和母乳喂养的幼鼠血液中检测到来特莫韦。应综合考虑母乳喂养对婴儿发育和健康的益处、母亲对本品的临床需求、以及本品或母体的基础疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。
- 【老年患者用药】在HSCT受者中进行的Ⅲ期临床试验中，老年受试者和年轻受试者的安全性和有效性结果相似。
- 【儿童用药】本品在18岁以下患者中的安全性和有效性尚不明确。
- 【药理毒理】药理作用：作用机制：来特莫韦对巨细胞病毒CMVDNA末端酶复合物pUL51、pUL56和pUL89(病毒复制所必需的一种末端酶复合物)具有抑制作用。生化表征和电子显微镜显示，来特莫韦影响适当单位长度基因组的形成并干扰病毒粒子成熟。耐药性病毒基因型表征证实来特莫韦的靶点为CMVDNA末端酶复合物。抗病毒活性：在感染的细胞培养模型中，来特莫韦对一组临床CMV分离株的EC50值的中位数为2.1nM(范围=0.7nM～6.1nM，n=74)。联合用药抗病毒活性：来特莫韦与巨细胞病毒DNA聚合酶抑制剂类药物西多福韦、膦甲酸和更昔洛韦联合用药时，未见对抗病毒活性有拮抗作用。病毒耐药性：细胞培养：在细胞培养中和UL51、UL56和UL8耐药突变中选择了对来特莫韦敏感性降低的CMV突变体。耐药相关突变定位至pUL51(P91S)、pUL56(C25F、S229F、V231A/L、N232Y、V236A/L/M、E237D、L241P、T244K/R、L254F、L257F/I、K258E、F261C/L/S、Y321C、C325F/R/W/Y、L328V、M329T、A365S、N368D、R369G/M/S)和pUL89(N320H、D344E)。表达这类替换的重组CMV突变体的EC50值比野生型病毒高1.6至9,300倍。临床研究：在一项131名HSCT受试者中评估来特莫韦与安慰剂作用的Ⅱb期临床试验中，针对12名出现预防失败且样本可用于分析的来特莫韦治疗受试者，对其样本进行UL56选择区域(氨基酸231至369)的DNA序列分析。一名受试者出现耐来特莫韦的基因型变体pUL56V236M。在一项Ⅲ期试验(P001)中，针对FAS人群中出现预防失败且样本可用于分析的50名来特莫韦治疗受试者，对其样本进行UL56和UL89整个编码区的DNA序列分析。在3名受试者中检测到pUL56替换：V236M、E237G、C325W和R369T，但受试者的耐药性替换位点各不相同。交叉耐药性：来特莫韦不太可能与此类别以外的药物发生交叉耐药。来特莫韦对CMVDNA聚合酶抑制剂(更昔洛韦、西多福韦和膦甲酸)耐药的病毒群体具有完全活性。一组对来特莫韦耐药的CMV病毒株对这类CMVDNA聚合酶抑制剂完全敏感。心脏电生理学：一项在健康受试者中进行的全面QT试验中，静脉注射治疗剂量或2倍推荐剂量的来特莫韦未导致QTc出现临床相关性延长。毒理研究：遗传毒性：来特莫韦Ames试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和微核试验结果均为阴性。生殖毒性：在大鼠生育力与早期胚胎发育试验中，来特莫韦240mg/kg/天(以暴露量AUC计，约为人临床暴露量的5倍)对雌性生育力无影响。在雄性大鼠生育力试验中，来特莫韦180mg/kg/天(以暴露量AUC计，约为人临床暴露量的3倍)，可见生育力下降和睾丸毒性。雄性大鼠暴露量与人临床暴露量相当时，未见生育力下降和睾丸毒性。在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠经口给予来特莫韦250mg/kg/天(以暴露量AUC计，约为人临床暴露量的11倍)，可见母体毒性(体重增加减少)，胎仔体重减轻伴骨骼变异、脐带缩短。来特莫韦50mg/kg/天(以暴露量AUC计，约为人临床暴露量的3倍)未见胚胎-胎仔发育毒性。在兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔经口给予来特莫韦225mg/kg/天(以暴露量AUC计，约为人临床暴露量的2倍)，可见母体毒性，流产和胚胎丢失，子代骨骼变异。来特莫韦75mg/kg/天(以暴露量AUC计，小于人临床暴露量)，未见母体或胚胎-胎仔毒性。在大鼠围产期毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第6天至哺乳期第22天经口给予来特莫韦180mg/kg/天(以暴露量AUC计，约为人临床暴露量的2倍)，可见体重增量降低、窝仔减少、F1子代雌鼠阴道开口延迟。来特莫韦45mg/kg/天(以暴露量AUC计，约相当于临床暴露量)未见围产期毒性。致癌性：尚未进行致癌性研究。其他毒性：大鼠经口给予来特莫韦180mg/kg/天(以暴露量AUC计，约为人临床暴露量的3倍)，可见睾丸毒性，毒性特征为睾丸重量减少，双侧生精小管变性、精子数量和活力下降，从而导致生育力下降。在雄性食蟹猴生育力试验中，食蟹猴经口给予来特莫韦240mg/kg/天(以暴露量AUC计，约为人临床暴露量的2倍)，小鼠经口给予来特莫韦250mg/kg/天(以暴露量AUC计，约为人临床暴露量的3倍)的重复给药毒性试验中，均未见睾丸毒性。
- 【药物过量】尚无人类过量使用本品的经验。Ⅰ期临床试验期间，86例健康受试者接受本品720mg/日～1440mg/日剂量范围给药，持续14天。其不良反应特征与临床剂量480mg/日的不良反应特征相似。尚无针对本品过量的特效解毒剂。如出现药物过量，建议对患者进行不良反应监测，并采取适当的对症治疗措施。尚不清楚透析是否会显著清除体循环中的来特莫韦。
- 【贮藏】避光，不超过25℃密闭保存。
- 【生产厂家】南京正大天晴制药有限公司
- 【药品上市许可持有人】南京正大天晴制药有限公司
- 【批准文号】国药准字H20249025
- 【生产地址】南京经济技术开发区恒广路99号
- 【药品本位码】86901606001210
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