- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】伏立康唑干混悬剂
- 【规格】45g:3g
- 【主要成份】伏立康唑。
- 【性状】伏立康唑干混悬剂为白色或类白色粉末。
- 【功能主治/适应症】
伏立康唑干混悬剂为广谱的三唑类抗真菌药，适用于治疗成人和2岁及2岁以上儿童患者的下列真菌感染：1、侵袭性曲霉病。2、非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症。3、对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠菌）。4、由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。本品主要用于进展性的、可能威胁生命的真菌感染性患者的治疗。预防接受异基因造血干细胞移植（HSCT）的高危患者的侵袭性真菌感染。
- 【用法用量】1、干混悬剂的配制及储存和使用说明：伏立康唑干混悬剂的包装：一个体积为100ml的高密度聚乙烯（HDPE）瓶（带有一个聚丙烯的儿童安全盖），内含45g干混悬剂。还包括一个量杯（最大刻度为23ml）、5ml规格口服给药注射器和按下式瓶子转接器（PIBA）。配制步骤：1）轻敲瓶体，松解药物粉末。2）用量杯每次量取23ml水加入瓶中，共两次。3）盖紧瓶盖，用力振摇1分钟。4）打开儿童安全盖，将瓶口转接塞压入瓶口。5）盖紧瓶盖。6）在配制好的混悬液的瓶子标签上注明失效日期（配制好的混悬液保存期为14天）。制成的混悬液体积为75ml，其中可用体积为70ml。配伍禁忌：除配制步骤中提及可以使用的物质外，伏立康唑口服干混悬剂不能与其他药物混合。不可将配制好的混悬液再次用水或其他溶剂稀释。储存：伏立康唑干混悬剂在冰箱内（2~8℃）保存。制成的伏立康唑混悬液，低于30保存，不要冷藏或冷冻。制成的伏立康唑混悬液储存期为14天。使用说明：每次服药前先振摇10秒钟。服用配制后伏立康唑混悬液时应使用口服给药注射器。任何未使用完的产品或废弃物应按照要求弃去。2、剂量的一般考虑：配制后的伏立康唑混悬液应该至少在饭前1小时或饭后2小时后服用。在使用伏立康唑治疗前或治疗期间应监测血电解质，如存在低钾血症、低镁血症和低钙血症等电解质紊乱应予以纠正。成人及青少年用药（12~14岁且体重≥50kg者；15~17岁者）则无需考虑体重。无论静脉滴注还是口服给药，第一天均应给予首次负荷剂量，使其血药浓度接近于稳态浓度。由于口服剂型的生物利用度很高（96%），在有临床指征时口服和静脉滴注两种给药方法可以互换。3、推荐剂量及其调整和治疗持续时间：成人：成人及青少年（12~14岁且体重≥50kg者；15~17岁者）的推荐剂量：负荷剂量(适用于第1个24小时)：静脉滴注：每12小时给药1次，每次6mg/kg。口服：患者体重≥40kg：每12小时给药1次，每次400mg（10ml）；患者体重＜40kg*：每12小时给药1次，每次200mg（5ml）。维持剂量(开始用药24小时以后)：静脉滴注：每日给药2次，每次4mg/kg。口服：患者体重≥40kg：每日给药2次，每次200mg（5ml）。患者体重＜40kg*：每日给药2次，每次100mg（2.5ml）；(注：*适用于15岁或以上的患者)。治疗持续时间：治疗持续时间视患者用药后的临床疗效及微生物学检测结果而定，谨慎选择合理治疗时间。静脉用药的疗程不宜超过6个月。对于6个月以上的长期治疗，应仔细权衡获益与风险。剂量调整（成人）：如果患者治疗反应欠佳，口服给药的维持剂量可以增加到每日2次，每次300mg；体重＜40kg的患者，剂量调整为每日2次，每次150mg。如果患者不能耐受上述较高的剂量，口服给药的维持剂量可以每次减50mg，逐渐减到每日2次，每次200mg（体重＜40kg的患者，减到每天2次，每次100mg）。如果用于预防，请参见下文。2~＜12岁的儿童和轻体重青少年（12~14岁且体重＜50kg者）：伏立康唑应按儿童剂量给药，因为与成人相比，这些青少年的伏立康唑代谢方式与儿童更相似。推荐的用药方案如下：负荷剂量(适用于第1个24小时)：静脉：每12小时给药1次，每次9mg/kg。口服：未建议。维持治疗(开始用药24小时以后)：静脉：每日给药2次，每次8mg/kg。口服：每日给药2次，每次9mg/kg（最大单次剂量350mg，每日2次）；备注：基于112例2~＜12岁免疫缺陷儿童患者和26例12~＜17岁免疫缺陷青少年患者的群体药代动力学分析结果。建议通过静脉滴注疗法开始治疗，并且只在取得明显临床改善时才考虑口服疗法。请注意，8mg/kg静脉滴注时伏立康唑暴露量大约是9mg/kg口服时伏立康唑暴露量的两倍。儿童的推荐剂量是基于干混悬剂的研究。尚未在儿童中进行口服混悬剂和片剂的生物等效性研究。考虑到儿童患者的胃肠通过时间可能较短，片剂在儿童的吸收可能与成人患者不同。因此建议2~＜12岁的儿童患者采用口服干混悬剂配方。对于所有其他青少年（12至14岁且体重≥50kg；15至17岁任何体重），伏立康唑应按成人剂量给药。剂量调整（儿童[2至＜12岁]和轻体重青少年[12至14岁且＜50kg]）：尚未对肝功能或肾功能不全的2~＜12岁的儿童患者应用本品进行研究。如果患者对治疗的反应欠佳，可按照1mg/kg增加剂量（如果最初使用的最大口服剂量为350mg时增幅为50mg）。如果患者无法耐受治疗，则按照1mg/kg降低剂量（如果最初使用的最大口服剂量为350mg时降幅为50mg）。成人及儿童中的预防：预防应当从移植当天开始且预防用药天数最长可为100天。应根据侵袭性真菌感染(IFI)的发生风险尽可能缩短预防用药天数（根据中性粒细胞减少或免疫抑制确定）。只有当免疫抑制或移植物抗宿主病(GvHD)持续时，移植后的最长预防用药天数才可持续至180天。剂量：在各年龄组中推荐的预防给药方案与治疗给药方案相同。请参见上面的治疗给药方案表格。预防持续时间：尚未在临床试验中对伏立康唑使用时间超过180天的安全性和疗效进行充分的研究。对于180天（6个月）以上的伏立康唑预防使用，需仔细评估效益与风险平衡。以下内容同时适用于治疗和预防：剂量调整：对于预防使用，当缺乏疗效或发生治疗相关不良事件时，不建议调整剂量。如果发生治疗相关不良事件，则必须考虑停用伏立康唑以及使用替代抗真菌药物。合并用药时的剂量调整：与苯妥英合用时，建议伏立康唑的口服维持剂量从每日2次，每次200mg增加到每日2次，每次400mg（体重＜40kg的患者，剂量从每日2次，每次100mg增加到每日2次，每次200mg）。伏立康唑应避免与利福布汀合用。如果必须联合使用时，建议伏立康唑的口服维持剂量从每天2次，每次200mg增加到每天2次，每次350mg（体重＜40kg的患者，剂量从每日2次，每次100mg增加到每日2次，每次200mg）。与依非韦伦合用：如伏立康唑的维持剂量增加至每12小时400mg而依非韦伦的剂量减少50%，即减少到300mg每日1次时，伏立康唑可与依非韦伦联合使用。停用伏立康唑治疗的时候，依非韦伦应当恢复到最初的剂量。4、老年人：老年人应用本品时无需调整剂量。5、肾功能损害：肾功能损害对本品口服给药的药代动力学没有影响。因此，轻度至重度肾功能损害者应用本品均无需调整剂量。伏立康唑可经血液透析清除，清除率为121ml/min。4小时的血液透析仅能清除少许药物，无需调整剂量。6、肝功能损害：轻度至中度肝硬化患者（Child-PughA和B）伏立康唑的负荷剂量不变，但维持剂量减半。目前尚无伏立康唑应用于重度肝硬化患者（Child-PughC）的研究。本品治疗肝功检查异常患者（天门冬氨酸氨基转移酶[AST]、谷氨酸氨基转氨酶[ALT]、碱性磷酸酶[ALP]或总胆红素高于正常上限5倍以上）的安全性数据非常有限。有报道伏立康唑与肝功能检查异常增高和肝损伤临床体征有关，如黄疸，因此严重肝功能损害者应用本品时必须权衡利弊。肝功能损害者应用本品时必须密切监测药物的毒性反应。7、儿童用药：尚未在2岁以下儿童患者中评估本品的有效性和安全性。
- 【禁忌】1、本品禁用于对其活性成份或其赋型剂过敏者。2、本品禁止与CYP3A4底物联合使用，包括特非那汀、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特和奎尼丁等。因为本品可使上述药物的血药浓度增高，导致QT间期延长，并且偶见尖端扭转性室性心动过速。3、本品禁止与西罗莫司联合使用。伏立康唑可显著增加西罗莫司的血药浓度，因此，禁止这两种药物合用。4、本品禁止与利福平、卡马西平和苯巴比妥联合使用。这些药物可能会显著降低本品的血药浓度，因此，本品禁止与这些药物合用。5、本品禁止以标准剂量与每次400mg（每日一次）及更高剂量的依非韦伦合用。健康受试者同时应用此剂量的依非韦伦与伏立康唑，伏立康唑的血药浓度显著降低。伏立康唑也能显著降低依非韦伦的血药浓度。6、本品禁止与高剂量的利托那韦（每次400mg及以上，每日2次）联合使用。健康受试者同时应用此剂量的利托那韦与伏立康唑，伏立康唑的血药浓度显著降低。7、本品禁止与麦角生物碱类药物联合使用，包括麦角胺、二氢麦角胺等。麦角生物碱类药物为CYP3A4的底物，二者合用后麦角类药物的血药浓度可能会增高而导致麦角中毒。8、本品禁止与圣约翰草联合使用。
- 【注意事项】1、过敏反应：已知对其他唑类药物过敏者慎用本品。2、心血管系统：伏立康唑与QTc间期延长有关。已有报道极少数使用本品的患者发生了尖端扭转型室性心动过速。这些患者通常伴有一些危险因素，例如曾经接受过具有心脏毒性的化疗药物、心肌病、低钾血症或同时使用其他可能会诱发尖端扭转型室性心动过速的药物。因此在伴有心律失常危险因素的患者中需慎用伏立康唑，例如：先天性或获得性QTc间期延长；心肌病，特别是目前存在心力衰竭者；窦性心动过缓；有症状的心律失常；同时使用已知能延长QTc间期的药物。在使用伏立康唑治疗前或治疗期间应当监测血电解质，如存在低钾血症、低镁血症和低钙血症等电解质紊乱则应纠正。一项研究表明：单次给予健康志愿者相当于4倍常规剂量的伏立康唑，未发现有受试者QTc间期超过500毫秒（注：可能因此发生临床不良事件（如心律失常）的阈值）。3、肝毒性：在临床研究中，伏立康唑治疗组中有严重的肝脏反应（包括肝炎、胆汁瘀积和致死性的暴发性肝衰竭）。肝脏反应的病例主要发生在伴有严重基础疾病（主要为恶性血液病）的患者中。一过性肝脏反应，包括肝炎和黄疸，可以发生在无其他确定危险因素的患者中。通常停药后肝功能异常即能好转。4、监测肝功能：患者接受伏立康唑治疗时必须仔细监测肝毒性。临床监测应包括在开始伏立康唑治疗时进行肝功能实验室检查（特别是天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT））并且第一个月内至少每周检查一次。治疗时间应该越短越好，但在根据效益-风险评估后治疗继续的情况下，如果肝功检查未见改变，检查频率可以降为每月一次。患者在治疗初以及在治疗中发生肝功能异常时均必须常规监测肝功能，以防发生更严重的肝脏损害。监测应包括肝功能的实验室检查（特别是肝功能检查和胆红素）。如果肝功检查发现指标显著升高，除非医生评估患者的效益-风险后认为应该继续用药，否则均应该停用伏立康唑。在儿童和成年人中均需进行肝功能监测。5、视觉不良反应：疗程超过28天时伏立康唑对视觉功能的影响尚不清楚。有报道应用本品时发生视觉不良反应，包括视物模糊、视神经炎和视神经乳头水肿。如果连续治疗超过28天，需监测视觉功能，包括视敏度、视野以及色觉。6、肾脏不良反应：有报道重症患者应用本品时可能发生急性肾衰竭。接受伏立康唑治疗的患者有可能也同时合用具有肾毒性的药物或合并造成肾功能减退的其它疾病。7、监测肾功能：使用本品时需要监测肾功能，其中包括实验室检查，特别是血肌酐值。8、监测胰腺功能：具有急性胰腺炎高危因素（如最近接受过化疗、造血干细胞移植）的患者，尤其是儿童，在接受伏立康唑治疗期间应密切监测胰腺功能。在这种临床情况下可以考虑监测血清淀粉酶或脂肪酶。9、剥脱性皮肤反应：在治疗中有可能发生危及生命的严重皮肤不良反应（SCARs），如史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）,中毒性表皮坏死松解症（TEN），药物反应伴噬酸性粒细胞增多和全身性症状（DRESS）。如果患者出现皮疹，则需严密观察。若皮损加重，则必须停药。此外，伏立康唑与光毒性有关，包括雀斑、雀斑样痣、光化性角化病和假性卟啉症等反应。建议所有患者（包括儿童）在伏立康唑治疗期间避免日光直射，并且适当使用防护服和有高防晒因子（SPF）的防晒霜等措施。10、长期治疗：对于180天（6个月）以上的长期暴露（治疗或预防），需仔细评估效益与风险平衡，因此，医生应该考虑是否有必要限制伏立康唑的暴露量。已有长期使用伏立康唑发生以下严重不良事件的报道：在一些有光毒性反应的患者中，已有伏立康唑长期治疗患者发生皮肤鳞状细胞癌（SCC）的报道。如果患者发生光毒性反应，咨询多科室意见后应该考虑停用伏立康唑和使用替代抗真菌药物，并将患者转诊至皮肤科。为了对癌前病变进行早期诊断和管理，有光毒性相关病变发生却继续使用伏立康唑的情况下，需系统性和定期进行皮肤病变评估。如果确诊癌前病变或者皮肤鳞状细胞癌，应停用伏立康唑。在移植病人中，已有非感染性骨膜炎合并氟化物和碱性磷酸酶升高的报道。如果患者出现与骨膜炎表现一致的骨骼疼痛和影像学表现，应停用伏立康唑。11、儿童用药：本品在2岁以下儿童中的安全性和有效性尚未建立（参见【不良反应】和【药代动力学】）。伏立康唑适用于年龄≥2岁的儿童患者。观察到儿童人群中的肝酶升高频率更高（见【不良反应】）。儿童和成年人均需监测肝功能。吸收不良和体重特别低的2岁到＜12岁儿童患者中，口服生物利用度有限。这种情况下，建议静脉应用伏立康唑。儿童人群中的光毒性反应频率更高。由于已有其会向SCC发展的报告，因此必须对该患者人群采取严格的光保护措施。对于出现光老化损伤（例如雀斑样痣或雀斑）的儿童，建议避免阳光照射并进行皮肤病学随访（即使在停止治疗后）。12、预防：如果发生治疗相关不良事件（肝脏毒性、光毒性及SCC等严重皮肤反应、严重或长期视觉障碍和骨膜炎），则必须考虑停用伏立康唑并使用替代抗真菌药物。13、苯妥英（CYP2C9底物和强CYP450诱导剂）：本品应尽量避免与苯妥英合用，权衡利弊后必须同时应用时，建议密切监测苯妥英的浓度。14、依非韦仑（CYP450诱导剂；CYP3A4抑制剂和底物）：伏立康唑和依非韦伦合用时，伏立康唑的剂量应该每12小时增加400mg，而依非韦伦的剂量应该每24小时减少300mg。15、利福布汀（强CYP450诱导剂）：两者合用时需密切监测全血细胞计数以及利福布汀的不良反应。除非利大于弊，否则应避免同时应用这两种药物。16、利托那韦（强CYP450诱导剂；CYP3A4抑制剂和底物）：伏立康唑应当避免与低剂量利托那韦（100mg，每日2次）合用，除非利益/风险评估证明应该使用伏立康唑。17、依维莫司（CYP3A4底物，P-gp底物）：不推荐伏立康唑和依维莫司联合使用，因为伏立康唑预期会显著增加依维莫司的药物浓度。目前由于数据不足，尚无针对联合使用情况下的剂量推荐。18、美沙酮（CYP3A4底物）：当与伏立康唑合用时，需要密切监测美沙酮的不良反应和毒性，包括QTc间期延长，因为与伏立康唑合用时，美沙酮的血药浓度会升高。可能需要降低美沙酮剂量。19、短效阿片类药物（CYP3A4的底物）：与伏立康唑合用时，应考虑减少阿芬太尼、芬太尼和其它与阿芬太尼结构类似并且通过CYP3A4代谢的短效阿片类药物（如舒芬太尼）的剂量。当阿芬太尼与伏立康唑合用时，其半衰期延长4倍，一项独立研究显示，与伏立康唑合用可使芬太尼的平均AUC0-∞升高，因此有必要密切监测阿片类药物相关的不良反应（包括延长其呼吸监护期）。20、长效阿片类药物（CYP3A4底物）：与伏立康唑合用时，应考虑降低羟考酮和其他通过CYP3A4代谢的长效阿片类药物（如氢可酮）的剂量，并密切监测阿片类药物相关的不良事件。21、氟康唑（CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4抑制剂）：健康人群口服伏立康唑与口服氟康唑合用时，伏立康唑的Cmax和AUCτ显著增加。尚未确定降低伏立康唑和氟康唑剂量或给药频率以消除该影响的方法。在使用氟康唑后接着使用伏立康唑时，建议监测伏立康唑相关的不良反应。22、伏立康唑干混悬剂含有蔗糖，因此，先天性果糖不能耐受者，蔗糖酶－异麦芽糖酶缺乏或葡萄糖－半乳糖吸收障碍者不宜使用本品。23、对驾驶和操作机器能力的影响：伏立康唑对驾驶和使用机器的能力可能有一定影响。本品可能会引起一过性的、可逆性的视觉改变，包括视物模糊、视觉改变、视觉增强和/或畏光。患者出现上述症状时必须避免从事有危险的工作，例如驾驶或操作机器。24、胚胎-胎儿毒性：伏立康唑应用于孕妇时可导致胎儿损害。动物试验中，使用伏立康唑和致畸形，胚胎毒性，妊娠期延长，难产和胚胎死亡有关系。如在孕期使用伏立康唑，或在用药期间怀孕，应告知患者本品对胎儿的潜在危险。25、实验室检查：使用伏立康唑前应纠正电解质紊乱，包括低钾血症、低镁血症和低钙血症。患者处理应当包括实验室评价肾功能（尤其是血清肌酐）和肝功能（尤其是肝功能检查和胆红素）。26、药物相互作用：见【药物相互作用】。
- 【药物相互作用】伏立康唑通过细胞色素P450同工酶代谢，并抑制细胞色素P450同工酶的活性，包括CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4。这些同工酶的抑制剂或诱导剂可能分别增高或降低伏立康唑的血药浓度，因此本品可能会增高通过CYP450同工酶代谢的物质的血药浓度。除非特别注明，药物相互作用的研究在健康成年男性志愿者中进行。采用多剂量的给药方法，每次口服200mg，每日2次，直到达到稳态浓度。这些研究结果对于其他人群和其他给药途径亦有参考意义。正在使用能使QTc间期延长的其他药物者需慎用伏立康唑。与伏立康唑合用时，通过CYP3A4同功酶代谢的药物（如部分抗组胺药、奎尼丁、西沙比利、哌迷清）血药浓度可能会增高，因此，禁止这两种药物合用。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇：目前尚无足够资料来评价伏立康唑在孕妇中使用的安全性。动物实验显示本品有生殖毒性，但对人体的潜在危险性尚未确定。伏立康唑不宜用于孕妇，除非对母亲的益处显著大于对胎儿的潜在毒性。育龄期妇女：育龄期妇女应用伏立康唑期间需采取有效的避孕措施。哺乳期妇女：尚无伏立康唑在乳汁中分泌的资料。当开始使用伏立康唑时必须停止哺乳。生育能力：在动物研究中，雄鼠和雌鼠未显示生殖能力受损。
- 【老年患者用药】一项多剂量口服给药的研究中，健康老年男性（≥65岁）的Cmax和AUCτ较健康年轻男性（18~45岁）分别高61%和86%。但健康老年女性（≥65岁）的Cmax和AUCτ与健康年轻女性（18~45岁）无显著差异。治疗研究中未按照年龄调整用药剂量。研究中观察了血药浓度与年龄之间的关系。伏立康唑在年轻患者和老年患者中的安全性相仿，因此老年患者应用本品无需调整剂量。
- 【儿童用药】2~＜12岁的儿童和轻体重青少年（12~14岁且体重＜50kg）以及青少年（12~14岁且体重≥50kg；15~17岁者）的安全有效性已经建立，应严格遵照所推荐的剂量应用，详见【用法用量】项下内容。本品在2岁以下儿童中的安全性和有效性尚未建立。
- 【贮藏】干混悬剂：制成混悬液前2℃~8℃保存（放在冰箱内）。制成的混悬液：低于30℃保存，不要冷藏或冷冻。用后盖紧瓶盖。制成的混悬液超过14天就应丢弃。
- 【有效期】干混悬剂：24个月制成的混悬液：14天。
- 【生产厂家】深圳市海滨制药有限公司
- 【药品上市许可持有人】健康元药业集团股份有限公司
- 【批准文号】国药准字H20249228
- 【生产地址】深圳市盐田区沙头角深盐路2003号
- 【药品本位码】86983037000024
粤公网安备 44190002000244号