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- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】盐酸托莫西汀胶囊
- 【商品名/商标】
正丁
- 【规格】10mg*20粒
- 【功能主治/适应症】
用于治疗儿童和青少年的注意缺陷/多动障碍(ADHD)。
- 【用法用量】初始治疗：体重不足70公斤的儿童和青少年用量：开始时，盐酸托莫西汀的每日总剂量应约为0.5mg/kg，并且在3天的最低用量之后增加给药量，至每日总目标剂量，约为1.2mg/kg，可每日早晨单次服药或早晨和傍晚平均分为2次服用。剂量超过1.2mg/kg/日未显示额外的益处。对儿童和青少年，每日最大剂量不应超过1.4mg/kg或100mg，选其中较小的一个剂量。体重超过70公斤的儿童、青少年用量：开始时，盐酸托莫西汀每日总剂量应为40mg，并且在3天的最低用量之后增加给药量，至每日总目标剂量，约为80mg，每日早晨单次服药或早晨和傍晚平均分为2次服用。在继续使用2-4周后，如仍未达到最佳疗效，每日总剂量最大可以增加到100mg，没有数据支持在更高剂量下会增加疗效。对体重超过70kg的儿童和青少年，每日最大推荐总剂量为100mg。 维持/长期治疗：还没有对照试验的资料提示ADHD患者应使用多长时间的盐酸托莫西汀。不过通常认为，ADHD可能需要长期的药物治疗。如果医生选择长期使用盐酸托莫西汀，应定期再评价长期治疗对患者的有效性。一般用药须知：盐酸托莫西汀可与食物同服或分开服。尚未系统评价单次服药剂量超过120 mg或每日总剂量超过150 mg的安全性。肝功能损伤患者的剂量调节：伴肝功能不全（HI）的ADHD患者的剂量调节建议如下 ：中度HI患者（Child-Pugh Class B），初始和目标剂量应降至常规用量（对不伴HI的患者）的50%。重度HI患者（Child-Pugh Class C），初始和目标剂量应降至常规用量的25%（见药代动力学项下特殊人群）。与强CYP 2D6抑制剂联合使用的剂量调节：服用强CYP 2D6抑制剂如帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁，且体重不足70公斤的儿童和青少年，盐酸托莫西汀的初始剂量应为0.5 mg/kg/日；只有当4周后症状未见改善并且初始剂量有很好的耐受性时，才增加至通常的目标剂量1.2 mg/kg/日。服用强CYP 2D6抑制剂如帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁，且体重超过70公斤的儿童、青少年和成年人，盐酸托莫西汀的初始剂量应为40 mg/日，如果4周后症状未见改善并且初始剂量有很好的耐受性，仅可增加至通常的目标剂量80 mg/日。停止治疗时，不需逐渐减量。注意缺陷/多动障碍的诊断等问题：盐酸托莫西汀治疗DHD的疗效已经在2项针对儿童的安慰剂对照研究、2项针对儿童和青少年的安慰剂对照研究和2项针对成人的安慰剂对照研究获得验证。所有试验中的患者均符合DSM-IV中ADHD的诊断标准。ADHD(DSM-Ⅳ)诊断是指在7岁以前，表现多动-冲动或注意力不集中症状并引起功能损伤。症状必须是持续的、必须比同等发育水平的个体的常见表现更严重。必须引起有临床意义的功能受损，如生活、学习或工作能力等受损、必须表现在2个或以上的场所，如学校（或单位）和家中。症状必须不是源于其他精神疾病。对于精力不集中型，至少有下列中6个症状，并且必须持续至少6个月：缺少对细节的注意，粗心所致的错误、缺乏持续注意力、难以认真听讲、不能坚持完成任务、缺乏组织性、回避需要持久脑力活动的任务、丢东西、容易注意分散、健忘。对于多动-冲动型，至少有下列中6个症状，并且必须持续至少6个月：坐立不安/辗转不安、离开座位、非适当的跑/攀登、难于进行安静活动、不能安静、多动、多话插嘴、不能等待（难于遵守秩序）、干扰他人。对于混合型，应符合注意力不集中和多动-冲动的标准。诊断注意点：关于ADHD的明确的病因学还不清楚，也没有单独的诊断性测试。充分的诊断不仅需要利用医学的，还要运用特殊心理学、教育和社会的资源。学习可能受到影响，也可能不受影响。诊断必须建立在患者完整的病史和全面的评价基础上，不能仅依据DSM-Ⅳ中所要求的临床表现。综合治疗计划的需要： 对于这种病症的患者，盐酸托莫西汀是ADHD整体治疗计划的一部分，还应包括其他方法（心理的、教育的、社会的）。对于本病症，药物治疗可能不适合于所有患本病症的患者。药物治疗术适用于ADHD症状继发予环境因素和/或其他原发性精神疾病（包括精神病）的患者。对于被诊断为该病的儿童和青少年，进行适当的教育是必要的，心里社会干预常有帮助。当单独的治疗方法不充分时，医生要根据患者症状持续的时间和程度对其进行药物治疗。长期用药：尚无盐酸托莫西汀在儿童/青少年（超过9周）和成人ADHD（超过10周）治疗中长期疗效的对照研究数据。因此，医生应定期对每个患者长期甩药的疗效进行再评价。
- 【禁忌】过敏：盐酸托莫西汀禁用于已知对托莫西汀或对该产品的其它成分过敏的患者 （见警告）。单胺氧化酶抑制剂（MAOI）：盐酸托莫西汀不应与MAOI合用，或在停用MAOI 两周内使用。同样，MAOI治疗不应在停用盐酸托莫西汀2周内开始。已有报道称，其它影响脑内单胺浓度的药物与MAOI合用可引起严重的、有时会致命的反应（包括高热、强直、肌阵挛、自主神经系统功能不稳定，可能出现生命体征的快速波动，以及精神状态改变，包括可发展为谵妄和昏迷的极度激越）。有些病例表现出类似神经阻滞剂所致的恶性综合征的特点。这类反应可能在这些药物同时使用或清洗期过短时发生。狭角性青光眼 ：在临床研究中，使用盐酸托莫西汀胶囊与增加瞳孔扩大的危险有关，因此，本品不推荐在患有狭角性青光眼的患者中使用。
- 【药物相互作用】CYP2D6活性和托莫西汀血浆浓度：托莫西汀主要通过CYP2D6途径代谢为4-羟基托莫西汀。在EM中，CYP2D6抑制剂增高托莫西汀稳悉浓度，使与在PM的表现相近。在EM中，当联合使用CYP2D6抑制剂，如帕罗西汀、氟西汀和奎尼丁时，有必要调节盐酸托莫西汀的剂量（见【注意事项】下物相互作用）。在体外研究中显示，在PM中联合使用细胞色素P450抑制剂不会提高托莫西汀的血浆浓度。 托莫西汀对P450酶的影响：托莫西汀不会产生具有临床意义的对P450酶的抑制或削弱，包括CYPIA2、CYP3A、CYP2D6和CYP2C9。 舒喘灵：舒喘灵(600mcg静脉注射2小时以上）降低心率的增快和血压。托莫西汀(60mg每日二次服用5天)可加强这些作用，在联合使用舒喘灵和托莫西汀的初期最明显（见【注意事项】下药物相互作用）。乙醇：同时使用盐酸托莫西江和乙醇，并不改变乙醇的兴奋作用。去甲丙咪嗪：联合使用托莫西汀(40或60mg每日二次服用13天)和去甲丙咪嗪(一种典型的被CYP2D6代谢的药物，单剂量50mg)，不改变去甲丙咪嗪药代动力学。对于经CYP2D6代谢的药物，没有剂量调节的建议。 哌甲酯：与单独服用哌甲酯相比，盐酸托莫西汀与哌甲酯合用并不增加对心血管的影响。 咪唑安定：联合使用盐酸托莫西汀（60mgBID服用12天）和咪唑安定（一种典型的被CYP3A4代谢的药物），单剂量50mg结果显示：咪唑安定的AUC有l5%的增高。对于通过CYP3A代谢的药物没有剂量调节的建议。 高血浆蛋白结合率的药物：在体外研究中，进行了托莫西汀和高血浆蛋白结合率药物在治疗浓度下的药物置换研究。托莫西汀不影响华法林、乙酰水杨酸、苯妥英钠或安定与人白蛋白的结合。同样，这些化合物也不影响托莫西汀与人白蛋白的结合。影响胃液pH值的药物：升高胃液pH值的药物（氢氧化镁/氢氧化铝、奥美拉唑）不影响盐酸托莫西汀的生物利用度。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠：没有充分的和规范的对照研究在孕妇中进行。盐酸托莫西汀不应在妊娠期使用，除非潜在的对于胎儿的利益大于潜在的危险性。大鼠的分娩不受托莫西汀影响。目前尚不清楚盐酸托莫西汀对人类分娩的影响。托莫西汀和/或其代谢产物在大鼠的乳汁中排泌。目前尚不清楚托莫西汀是否在人类的乳汁中排泌。哺乳期母亲应慎用盐酸托莫西汀。
- 【老年患者用药】盐酸托莫西汀在老年患者中的安全性和疗效尚未确定。
- 【儿童用药】任何人考虑在儿童或青少年中使用盐酸托莫西汀胶囊，必须对其使用的风险和临床的需要进行权衡（参见关于自杀观念的警告项以及各种警告）。盐酸托莫西汀对年龄小于6岁的儿科患者的安全性和疗效尚未确定。尚未对盐酸托莫西汀治疗9周以上的疗效和1年以上的安全性进行系统评价。在年轻大鼠中进行了托莫西汀对成长、神经行为和性发育影响的评价研究。管饲法，从大鼠出生后早期（10天大）贯穿至成年，给予托莫西汀1、10和50mg/kg/日（以mg/m2）为单位计算，分别约为人最高剂量的0.2，2和8倍）。观察到，阴道不闭合(所有剂量)、和包皮分离（10和50mg/kg)的轻度延迟，附睾重量和精子数轻度减少（10和50mg/kg）和黄体的轻度减少(50mg/kg)但不影响生育力和生殖行为。在50mg/kg组出现切牙长出的轻度延迟。在15天大(雄性10和50mg/kg，雌性50mg/kg)和30天大(雌性50mg/kg)出现运动活力的轻度增强，但在60天大没有观察到。对学习和记忆试验没有影响。这些发现对人类的意义还不知道。
- 【药理毒理】本品是—种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂。托莫西汀治疗注意缺陷/多动障碍(ADHD)的确切机制尚不清楚，但体外神经递质摄取和耗竭试验结果显示，可能与其选择性一直突触前膜去甲肾上腺素转运体有关。 毒理研究： 遗传毒性：盐酸托莫西汀Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞体外试验、CHO细胞染色体畸变试验，犬鼠肝细胞程序外DNA合成（UDS）试验、小鼠微核试验结果均为阴性，但CHO细胞二倍染色体百分率轻度升高；提示有核内复制（数目畸变）。代谢产物盐酸N-去甲基托莫西汀Ames试验、小鼠淋巴瘤试验和UDS试验结果均为阴性。生殖毒性：大鼠掺食法给予盐酸托莫西汀，剂量达57mg/kg/天（按mg/m2推算，相当于人最高用量的6倍），未见对生育力的影响。妊娠大鼠器官形成期经口给予托莫西汀达150mg/kg厌（以mg/m2）推算，约相当于人最高剂量的17倍）未见对胎仔的不良影响。妊娠家兔器官形成期经口给予托莫西汀达100mg/kg/天，在该剂量的3个试验中有l个试验可见存活胎仔减少和早期吸收增加。在出现轻微母体毒性的剂量下，可见胎仔非典型性颈动脉起端及锁骨下动脉缺乏发生率轻度增加，这些发现是。无上述影响的剂量为30mg/kg/天。按mg/m2推算，家兔100mg/kg剂量相当人最高用量的23倍，家兔血浆中托莫西汀水平(AUC)估测为人最高剂量下AUC的3.3倍（强代谢）或0.4倍（弱代谢）。大鼠掺食法给予盐酸托莫西汀50mg/kg/天(接mg/m2，约相当于人最高用量的6倍)，从交配前2周（雌性）或10周（雄性）至器官形成期、哺乳期连续给药，进行了2次试验，1个试验中可见幼仔体重和存活率减少。在25mg/kg剂量下也可见幼仔存活率减少，13mg/kg剂量组未见减少。大鼠掺食法给予盐酸托莫西汀40mg/kg/天（按mg/m2推算，约相当于人最高用量的5倍），从交配前2周（雌性）或10周（雄性）至器官形成期给药，可见雌性胎仔体重降低和椎弓骨化不完全发生率增多，在20mg/kg/天剂量下未见上述异常。致癌作用：在大鼠和小鼠的饮食中分别加入依据时间-体重调节的平均剂量达47和458mg/kg/天，未见致癌性。按mg/m2推算，大鼠试验中的最高剂量约分别为在儿童和成人中最高用量的8和5倍，该剂量大鼠AUC估测为人用最高剂量下AUC的1.8倍（强代谢），或0.2倍（弱代谢）。按mg/m2推算，小鼠试验中的最高剂量分别约为儿童和成人中最高用量的39和26倍。
- 【药物过量】临床试验中盐酸托莫西汀过量的例子有限，没有因此造成死亡的病例报道。上市后有报道短期和长期过量服用盐酸托莫西汀，没有报道仅因为过量服用盐酸托莫西汀导致死亡的病例。短期或长期过量服用盐酸托莫西汀胶囊的症状是嗜睡，激越，活动过度，行为异常和胃肠道系统症状。与交感神经系统相关的症状和体症（如：散瞳，心动过速，口干）也有报道。 药物过量的处理 ：保证周围通风 ；用适当的指征显示及其他支持措施监测心脏和生命体征。服药过量后短时间内建议洗胃。使用活性碳可以限制药物吸收。由于托莫西汀蛋白结合率高，所以如用透析来处理药物过量没有很大用处。
- 【药代动力学】口服托莫西汀后吸收良好，受食物的影响很小。它主要通过氯化代谢清除，包括细胞色素P450 2D6 （CYP2D6）酶途径和随后的葡萄糖醛酸化。托莫西汀的半衰期约为5小时。小部分为CYP2D6代谢的药物的弱代谢（PM）人群（大约7%高加索人和2%的非洲籍美国人，中国人群CYP2D6代谢为PM的发生率约为1%）。与正常代谢人群[强代谢（EM）相比，这群人的代谢行为减慢，表现为高10倍的AUC、高5倍的最大血浆浓度和较慢的清除率（血浆半衰期大约为24小时）。抑制CYP2D6的药物，如氟西汀、帕罗西汀和奎尼丁会引起同样的增高。对参加某些临床试验的400多名儿童和青少年进行了托莫西汀药代动力学的评价。主要选用了人群代动力学研究，也获得了儿童、青少年和成人的单剂量和稳态的个体药代动力学数据。在以mg/kg标准计的剂量下，在给儿童、青少年和成人观察到相似的半衰期、Cmax和AUC。经体重校正后的清除率和分布容积也相似。吸收和分布：口服本品后迅速吸收，在EM和PM的绝对生物利用度分别约为63%和94%。服用后，大约在1.2小时达到最大血浆浓度（Cmax）。盐酸托莫西汀可与食物同时或分开服用。对于成人，盐酸托莫西汀与标准的高脂肪饮食一起服用不影响托莫西汀的口服吸收程度（AUC），但确实减少吸收速率，使Cmax下降37%，Tmax延迟3小时。在临床研究中，儿童和青少年同时服用盐酸托莫西汀和食物，会使Cmax降低9%。静脉注射给药后，稳态分布容积为0.85L/kg，提示托莫西汀主要分布在全身体液中。校正体重后，同一体重范围内的患者分布容积相似。在治疗浓度血浆中，98%的托莫西汀与蛋白结合，主要与白蛋白结合。代谢和清除：托米西汀主要通过CYP2D6酶途径代谢。与正常代谢行为人群（EM）相比，在此途径的慢代谢人群（PM）中，会有较高的托莫西汀血浆浓度。与EM人群相比，在PM人群，托莫西汀的AUC大约高10倍、Css、Cmax约高5倍。实验室检查可以鉴别CYP2D6 PM。盐酸托莫西汀与潜在的CYP2D6抑制剂联合使用，如氟西汀、帕罗西汀或奎尼丁会引起托莫西汀血浆浓度的实质性升高，有必要调节给药剂量（见【药物相互作用】）。托莫西汀对CYP2D6途径不抑制或削弱。无论CYP2D6状态如何，形成的主要氧化代谢产物都是4-羟托莫西汀，该产物会被葡萄糖醛酸化。作为去甲肾上腺素转运体制剂，4-羟托莫西汀与托莫西汀具有同等效能，但在血浆中浓度很低（在EM中为托莫西汀浓度的1%，在PM中为托莫西汀浓度的0.1%）。4-羟托莫西汀主要由CPY2D6催化形成，但在PM中，有较低比率的4-羟托莫西汀由其他细胞色素P450酶代谢而成。N-去甲基托莫西汀由CYP2C19和其他细胞色素P450酶代谢而成，但是，与托莫西汀相比，在PM，托莫西汀的AUC约高10倍、Css、Cmax约高5倍。在EM人群，4-羟托莫西汀的清除半衰期与N-去甲基托莫西汀相近（6到8小时），而在PM人群，N-去甲基托莫西汀的半衰期较长（34到40小时）。托莫西汀主要以4-羟托莫西汀-O-葡萄糖醛酸排出体外，主要经尿排泄（剂量的80%以上），而经粪便排出较少（不到剂量的17%）。只有很小一部分盐酸托莫西汀原型排泄（不到剂量的3%）。提示该药的生物转化较多。特殊人群：肝功能不全者：与正常人群相比，伴中度（Child-Pugh Class B）（2倍增高）和重度（Child-Pugh Class C）（4倍增高）肝功能不全的EM患者，托莫西汀的暴露量（AUC）增高。建议对中度或重度肝功能不全的患者调整剂量（见【用法用量】）。肾功能不全者：与正常人群相比，患终末期肾脏疾病的EM患者，具有较高的托莫西汀暴露量（约增高65%），但根据体重对剂量校正后，与前者没有差异。因此，对终末期肾脏疾病的患者或严重程度稍低的肾功能不全的ADHD患者，可给予常规剂量的盐酸托莫西汀。老年患者：托莫西汀还未在老年人群中进行药代动力学评价。儿童：在儿童和青少年中，托莫西汀的药代动力学与成人相似。托莫西汀的药代动力学尚未在6岁以下的儿童中评价。性别：性别不影响托莫西汀的分布。种族：种族不影响托莫西汀的分布（除PM在高加索人中较普遍这一因素）。
- 【生产厂家】江苏正大丰海制药有限公司
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- 【生产地址】江苏省盐城市大丰区健康东路103号
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