- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】盐酸伊立替康注射液
- 【规格】5ml:100mg(规格待加)
- 【功能主治/适应症】
本品适用于晚期大肠癌患者的治疗：与5-氟尿嘧啶和亚叶酸联合治疗既往未接受化疗的晚期大肠癌患者。作为单一用药，治疗经含5-氟尿嘧啶化疗方案治疗失败的患者。
- 【用法用量】推荐预防性给予患者止吐药。当患者出现胆碱能综合症时要考虑预防性或治疗性地给予阿托品治疗(参见注意事项)。联合用药剂量方案盐酸伊立替康与5-FU(5-氟尿嘧啶)和LV(亚叶酸钙)联用两周用药方案盐酸伊立替康180mg/m2静脉滴注30~90分钟，第1天;LV400mg/m2应该在盐酸伊立替康输注后立即给予，滴注时间相同，之后再立即给予5-FU，第1天和第2天;5-FU400mg/m2静脉推注，然后600mg/m2持续静脉输注22小时，第1天和第2天。每2周重复。盐酸伊立替康180mg/m2静脉滴注30~90分钟，第1天;LV400mg/m2应该在盐酸伊立替康输注后立即给予，滴注时间相同，第1天;5-FU400mg/m2静脉推注，第1天，然后1,200mg/m2/d×2天持续静脉输注(总量2,400mg/m2,输注46~48小时)。每2周重复。剂量调整每次治疗之前都要仔细地监测和评估患者出现的毒性反应，特别是在治疗的第一周期。盐酸伊立替康和5-FU的剂量应该根据患者个体对治疗的耐受情况而进行调整。表1为联合用药时推荐的剂量调整方案。所有的剂量调整都应该以先前出现的最严重的毒性反应为依据。患者只有在不使用止泻药的情况下至少24小时内不再腹泻(恢复到治疗前的肠功能状态)才能开始下一疗程的治疗。当毒性作用恢复至NCI1级或更低，粒细胞计数恢复至≥1.5x109/L，血小板计数恢复至100x109/L以及治疗相关腹泻完全解决之后才能开始下一个新的治疗周期。治疗应被延迟1-2周以帮助相关的毒性反应的恢复。如果延迟2周后患者仍不能恢复，应该考虑停止化疗。如果未发生不可耐受的毒性反应，那么只要患者能继续有临床获益，则应继续以后的盐酸伊立替康/5-FU/LV方案治疗。制备和用药注意事项如同其它有潜在毒性的抗肿瘤药物，在制备本品输注液时要小心操作。推荐使用手套。如果盐酸伊立替康溶液接触到皮肤，应立即用肥皂和清水彻底冲洗皮肤。如果本品接触到粘膜，则用清水彻底冲洗。制备输注液与其他注射用药一样，本品溶液的配制必须严格遵循无菌。盐酸伊立替康注射液只能一次性使用。
- 【不良反应】联合治疗在两项III期研究中，共有995名转移性结直肠癌患者接受盐酸伊立替康/5-FU/LV、单用5-FU/LV、或盐酸伊立替康单药治疗(参见表8，临床研究)。在这些研究中，370例患者接受了盐酸伊立替康/5-FU/LV联合治疗，362例接受了单用5-FU/LV治疗，223例接受了盐酸伊立替康单药治疗。59名患者(6.1%)在最后一次治疗后30天内死亡：其中27例(7.3%)患者接受盐酸伊立替康/5-FU/LV联合治疗，19例(5.3%)接受单用5-FU/LV治疗，13例(5.8%)接受盐酸伊立替康单药治疗。盐酸伊立替康/5-FU/LV联合治疗的患者中有3例(0.7%)死亡(3例死于中性粒细胞减少性发热/脓毒血症)，接受5-FU/LV治疗的患者中3例(0.7%)死亡(1例死于中性粒细胞减少性发热/脓毒血症，1例死于血小板减少时发生中枢神经系统出血，1例死因不明)，接受盐酸伊立替康单药治疗的患者中有2例(0.9%)死亡(2例死于中性粒细胞减少性发热)与治疗有潜在的关联。18例(4.9%)接受盐酸伊立替康/5-FU/LV联合治疗的患者，18例(5.0%)接受5-FU/LV治疗的患者和15例(6.7%)接受盐酸伊立替康单药治疗的患者在治疗后60天内死亡。26例(7.0%)接受盐酸伊立替康/5-FU/LV联合治疗的患者，15例(4.1%)接受单用5-FU/LV治疗的患者和26例(11.7%)接受盐酸伊立替康单药治疗的患者因不良事件而停药。胃肠道：腹泻和恶心、呕吐是接受盐酸伊立替康治疗后常见的不良事件，且可能是严重的。接受单药125mg/m2每周给药方案的患者中，发生任何级别的迟发性腹泻，其中位持续时间是3天，其中3或4级迟发性腹泻的中位持续时间是7天。≥65岁的患者发生3和4级腹泻的频率明显增高(39.8%比23.4%,p=0.0025)。详细处理原则见【注意事项】腹部疼痛和痉挛与早发性腹泻有关(在用药后的24小时内发生)。在研究中发现，阿托品有助于缓解这些症状。发现结肠溃疡，有时伴胃肠道出血、梗阻和感染与使用盐酸伊立替康有关。血液系统：本品通常会引起中性粒细胞减少、白细胞减少(包括淋巴细胞减少)和贫血。
- 【禁忌】慢性肠炎和/或肠梗阻。对盐酸伊立替康三水合物或盐酸伊立替康注射液中的赋型剂有严重过敏反应史。孕期和哺乳期。胆红素超过正常值上限3倍。严重骨髓功能衰竭。WHO一般状态评分> 2。本品禁用于对该药物或辅料过敏的患者。在临床研究中未发现盐酸伊立替康具有抗原性，但是在豚鼠和兔子的被动皮内过敏反应实验中以及豚鼠的主动性全身过敏反应实验中都发现盐酸伊立替康有抗原性。在这些实验中，所有的动物都产生了针对盐酸伊立替康的抗体，部分豚鼠因为对盐酸伊立替康过敏而死亡。本品禁用于准备怀孕的妇女(参考药理毒理，致癌性、致突变性和生育能力损害)。本品禁用于怀孕和哺乳期的妇女(参考孕妇及哺乳期妇女用药)。
- 【注意事项】盐酸伊立替康注射液须在有使用细胞毒化疗药物经验的肿瘤专科医师的监督指导下使用。只有在能方便地获得充足的诊断和治疗设备的情况下，才可能给予并发症恰当的处理。药物外渗：本品是通过静脉滴注给药的。需要注意防止外渗，静滴部位要注意观察是否有炎症发生。一旦发生外渗，用无菌水冲洗并推荐给予冰敷。MayoClinic方案：除非是设计完善的临床研究，本品不能与“MayoClinic”方案中的5-FU/LV给药方法(连续给药4-5天，每4周一次，参见表9)联用是因为报告显示毒性有所增加，包括中毒性死亡。应根据“用法用量”部分的推荐使用盐酸伊立替康。免疫抑制剂效应/感染易感性增加：由于使用化疗药物包括盐酸伊立替康而导致免疫功能低下的患者接种活疫苗或减毒活疫苗，可能导致严重或致命的感染。使用盐酸伊立替康的患者应当避免接种活疫苗。可以接种死疫苗或灭活疫苗，但是可能会减弱疫苗的疗效。心血管系统：使用本品的患者血栓事件罕有发生。具体发生的原因仍然不明(参见心血管系统不良反应)。腹泻和处理方法本品可以引起早发性和迟发性腹泻，它们由不同的机制产生。两种腹泻都可能是严重的。早发性腹泻(在静滴盐酸伊立替康时或结束后的短时间内发生)是因为胆碱能作用所致。它通常是暂时性的，很少为严重性的。它有可能同时伴有鼻炎、流涎增多、瞳孔缩小、流泪、出汗、潮红、心动过缓和可引起腹部绞痛的肠蠕动亢进症状。对使用盐酸伊立替康时或结束后短时间内出现胆碱能综合症的患者静脉内或皮下注射0.25至1mg(总剂量≤1mg/d)的阿托品(除非有使用禁忌症)。在下次使用本品时，应预防性使用硫酸阿托品。年龄≥65岁的患者中，发生早发性腹泻的可能性较大，应该多加监测。迟发性腹泻(通常在使用本品24小时后发生，出现第一次稀便的中位时间为滴注后第5天)持续时间可能较长，可能导致脱水、电解质紊乱或感染，甚至为致命性的。旦发生迟发性腹泻需要及时给予易蒙停治疗。应指导患者备有易蒙停，一旦出现粪便不成形或解稀便或排便频率比以往增多时就要开始易蒙停治疗。临床研究中的易蒙停给药方案为，首剂4mg，然后每2小时给予2mg直至患者腹泻停止后12小时。在晚上，患者可以每4小时服用易蒙停4mg。不推荐连续使用以上剂量易蒙停48小时以上，因为有出现麻痹性肠梗阻的风险，也不推荐使。
- 【药物相互作用】神经肌肉阻断剂：盐酸伊立替康和神经肌肉阻断剂之间的相互作用不能被排除。因为盐酸伊立替康有胆碱酯酶抑制剂的活性，有胆碱酯酶抑制活性的药物可以延长氯琥珀胆碱的神经肌肉阻滞作用，并且可以对抗非去极化药物的神经肌肉阻滞作用。抗肿瘤药物：本品的不良反应，如骨髓抑制和腹泻可以被其它有相似不良反应的抗肿瘤药物加重。 抗惊厥剂：合并使用CYP3A诱导的抗惊厥剂(如卡马西平、苯巴比妥或苯妥英)会引起SN-38暴露减少。对于需要抗惊厥剂治疗的患者，应该考虑在初次使用盐酸伊立替康治疗之前至少一周开始或换用非酶诱导的抗惊厥剂。酮康唑：同时接受酮康唑治疗会引起盐酸伊立替康的清除率显著下降，导致其活性代谢产物SN-38暴露增加。在开始盐酸伊立替康治疗前至少一周应停止使用酮康唑，当然它也不能与盐酸伊立替康一同给药。St.John’sWort(贯叶连翘)：在同时接受贯叶连翘治疗的患者，活性代谢产物SN-38的暴露减少。在初次使用盐酸伊立替康前至少一周停用贯叶连翘，该药也不能与盐酸伊立替康同时使用。阿扎那韦：同时使用阿扎那韦，一种CYP3A4和UGT1A1的抑制剂，可能使SN-38暴露增加。医师在同时使用这些药物的时候要考虑到这一点。地塞米松：接受盐酸伊立替康治疗的患者有淋巴细胞减少的报道，地塞米松作为止吐药使用时可能会使这种情况加重。然而，并没有发现严重的机会性感染，也没有发现因为淋巴细胞减少症而导致的任何并发症。 接受本品的患者有血糖增高的报道。通常这种情况发生在本品治疗之前就有糖尿病病史或有葡萄糖耐量下降的患者。部分患者的血糖增高有可能是因为接受地塞米松而引起的。 丙氯拉嗪：在单药每周给药方案的临床研究中，在盐酸伊立替康治疗当天同时给予丙氯拉嗪的患者，其静坐不能的发生率比较高(8.5%,4/47患者)，当这两种药不是同天给予时其发生率比较低(1.3%,1/80患者)。然而，8.5%的静坐不能的发生率仍在丙氯拉嗪作为用其他药物化疗前用药出现静坐不能的报道范围之内。缓泻剂：盐酸伊立替康注射液治疗的同时使用缓泻剂有可能会加重腹泻的严重程度或发生率，但是尚未进行这方面的研究。利尿剂：由于在呕吐和/或腹泻后有继发脱水的潜在风险，医师应该避免在盐酸伊立替康治疗时使用利尿剂，当然在腹泻或呕吐时也不能使用利尿剂。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】怀孕期用药当怀孕妇女使用本品后可能引起胎儿的损害。在器官发育阶段，以6mg/kg/天的剂量静脉滴注盐酸伊立替康至鼠的体内(其AUC相当于患者每周输注125mg/m2后的0.2倍)和兔子体内(大约是推荐患者每周起始剂量mg/m2的1/2)，显示有胚胎毒性，以胚泡植入后丢失增多和胎儿存活减少为特征。给鼠盐酸伊立替康使用剂量大于1.2mg/kg/天(其AUC相当于患者每周输注125mg/m2后的1/40)以及给兔子剂量为6.0mg/kg/天时，盐酸伊立替康有致畸形的作用。包括导致不同的外观、内脏和骨骼的异常。目前没有关于怀孕妇女使用盐酸伊立替康的严格对照的研究。如果在怀孕期间使用本药物，或者如果在使用盐酸伊立替康注射液时怀孕，那么要告知患者本药物对胎儿潜在的危害。应告之育龄妇女在使用本品时避免怀孕。哺乳期用药给鼠静脉滴注放射标记的盐酸伊立替康后5分钟内，乳汁中显示有放射活性。而且在输注后的4小时乳汁中浓度是相应血浆浓度的65倍。已证明盐酸伊立替康会损害鼠的学习能力而且会引起出生后发育迟缓。由于很多药物通过人乳排泄，喂养婴儿具有发生严重不良反应的潜在风险，所以推荐在使用本品时中断人乳喂养。
- 【老年患者用药】在一些研究中每周输注盐酸伊立替康，其在≥65岁的患者体内的终末半衰期是6.0小时，而在﹤65岁的患者体内为5.5小时。在≥65岁的患者中SN-38 的剂量-标准化AUC0-24比﹤65岁的患者高11%。没有关于老年患者每三周一次给药方案的药代动力学数据。基于这个给药方案的临床药物毒性经验，建议在≥65 岁的患者中使用较低的初始剂量(参考用法用量)。
- 【药理毒理】伊立替康是半合成喜树碱的衍生物，是能特异性抑制DNA拓扑异构酶I的抗肿瘤药。它在大多数组织中被羧酸酯酶代谢为SN-38，而后者作用于提纯的拓扑异构酶I的活性比伊立替康更强，且对几种鼠和人肿瘤细胞系的细胞毒性也强于伊立替康。SN-38或伊立替康可诱导单链DNA损伤，从而阻断DNA复制叉，由此产生细胞毒性。这种细胞毒性是时间依赖性的，并特异性作用于S期。在体外实验中，并未发现伊立替康和SN-38可被P-糖蛋白MDR有效识别，且显示出对阿霉素和长春花碱耐药的细胞系仍有细胞毒作用。另外，在体内实验中，伊立替康对鼠肿瘤模型显示了广谱的抗瘤活性（P03胰导管腺癌，MA-16/C乳腺癌，C38和C51结肠腺癌）并有抗人异种移植肿瘤的活性（Co-4结肠腺癌，MX-1乳腺癌，St-15和SC-6胃腺癌），伊立替康对表达P-糖蛋白MDR的肿瘤（长春新碱和阿霉素耐药的P388白血病）也有抗瘤活性。盐酸伊立替康注射液除具有抗肿瘤活性外，最相关的药理学作用为抑制乙酰胆碱酯酶。
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- 【批准文号】国药准字H20213206
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