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- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】度维利塞胶囊
- 【商品名/商标】
克必妥/COPIKTRA
- 【规格】25mg*28粒*2板
- 【主要成份】本品主要成份为度维利塞。辅料：微晶纤维素、胶态二氧化硅、交联聚维酮、硬脂酸镁、明胶空心胶囊。
- 【性状】克必妥度维利塞胶囊内容物为白色或类白色颗粒或粉末。25mg规格外观为不透明的2号胶囊，白色至类白色胶囊体和瑞典橙色帽，胶囊体用黑色墨水印有“duv 25mg”字样。
- 【功能主治/适应症】
本品适用于既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤成人患者。基于单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间附条件批准上述适应症。本适应症的完全批准将取决于后期确证性随机对照临床试验的结果。
- 【用法用量】推荐剂量：度维利塞胶囊的推荐给药剂量为25mg，每日两次(BID)口服，与或不与食物同服。每28天为一个治疗周期。胶囊应整粒吞服，不要打开、弄碎或咀嚼胶囊。若患者漏服度维利塞胶囊不足6小时，建议立即补服，下次按计划时间正常服药。若漏服时间超过6小时，则建议患者等至下次计划时间点服用。预防措施：在接受度维利塞胶囊治疗期间和治疗结束后，应预防肺孢子菌肺炎(PJP)，直至CD4+T淋巴细胞绝对计数大于200个细胞/μL。对于任何肺孢子菌肺炎疑似患者，应暂停服用度维利塞胶囊；确诊为肺孢子菌肺炎的患者应终止服用度维利塞胶囊。在使用度维利塞胶囊治疗期间，可考虑预防性使用抗病毒药物以防止巨细胞病毒(CMV)感染及再激活。不良反应的剂量调整：通过减量、暂停或终止度维利塞胶囊治疗进行毒性管理，见表1。详见纸质说明书。与CYP3A4抑制剂合并使用时的剂量调整：当与CYP3A4强效抑制剂(如酮康唑)合并使用时，度维利塞使用剂量须减至15mg每日两次[见药物相互作用]。特殊人群：肝功能损伤：肝功能损伤(Child Pugh分级A、B、C级)对度维利塞胶囊的暴露量无具有临床意义的影响，肝功能损害患者无需调整剂量[见药代动力学]。肾功能损伤：轻、中度肾功能不全(30～90mL/min)的受试者使用本品首次给药无需剂量调整。目前尚无重度和终末期肾功能不全(有或无透析)患者接受本品治疗的研究数据，这些患者应慎用[见药代动力学]。老年人：老年患者无需进行剂量调整[见老年用药]。儿童： 尚无本品用于18岁以下患者的临床研究资料。
- 【不良反应】在临床试验中，下述不良反应与度维利塞胶囊相关，将在说明书其他章节详细讨论：感染[见“注意事项”]；腹泻/结肠炎[见“注意事项”]；皮肤反应[见“注意事项”]；非明确感染性肺炎[见“注意事项”]；肝毒性[见“注意事项”]；中性粒细胞减少症[见“注意事项”]。其余详见说明书。
- 【禁忌】对本品活性成份或任何辅料过敏者禁用。
- 【注意事项】感染：接受度维利塞胶囊25mg每日两次治疗的患者(N=442)中31%发生了严重感染，包括致死性感染(18/442，4%)。最常见的严重感染为肺炎、脓毒血症和下呼吸道感染。任何等级的感染发生的中位时间为3个月(范围：1天～32个月)，75%的患者感染发生的时间在6个月内。在开始度维利塞胶囊治疗前应先治疗感染。建议患者报告任何新发或恶化的感染体征和症状。对于≥3级的感染，暂停服用度维利塞胶囊直至感染恢复。感染恢复后原剂量或减量恢复服用度维利塞胶囊[见“用法用量”]。 接受度维利塞胶囊治疗的患者中1%发生了严重的包括致死性肺孢子菌肺炎。在接受度维利塞胶囊治疗期间须预防肺孢子菌肺炎。在度维利塞胶囊治疗结束后，继续预防肺孢子菌肺炎，直至CD4+T淋巴细胞绝对计数大于200个细胞/μL。对于任何等级的肺孢子菌肺炎疑似患者，暂停服用度维利塞胶囊；若确诊为肺孢子菌肺炎患者，则终止服用度维利塞胶囊。接受度维利塞治疗的患者中1%发生了巨细胞病毒再激活/感染。在接受度维利塞治疗期间，可考虑预防性使用抗病毒药物以防止巨细胞病毒感染和再激活。对于临床治疗中的巨细胞病毒感染或病毒血症，应暂停服用度维利塞胶囊，直至感染或病毒血症恢复。感染或病毒血症恢复后原剂量或减量服用度维利塞胶囊，并且至少每月一次通过PCR或抗原检测监测患者的巨细胞病毒是否再激活[见“用法用量”]。 在中国试验患者中有1例既往感染乙肝病毒的患者在治疗中发生了一次HBV-DNA拷贝数增加，达到了乙肝病毒再激活的标准，但在随后连续每月随访中该患者乙肝病毒拷贝数恢复到基线水平，建议乙肝病毒携带者每月检查HBV-DNA拷贝数并监测肝功能。腹泻或结肠炎：接受度维利塞25mg每日两次治疗的患者(N=442)中18%发生了严重的包括致死性(1/442，＜1%)腹泻/结肠炎。任何等级腹泻/结肠炎发生的中位时间为4个月(范围：1天～33个月)，75%的患者发生时间在8个月内。中位事件持续时间为0.5个月(范围：1天～29个月，75%的事件持续时间：1个月)。建议患者报告任何新发或恶化的腹泻。对于非感染性腹泻/结肠炎，请遵循以下指南：对于轻度或中度腹泻(1～2级)(与基线相比，每日排便次数增多不超过6次)或无症状性(1级)结肠炎的患者，可酌情使用止泻剂进行支持性治疗，继续当前剂量接受度维利塞治疗，并且至少每周监测一次患者症状和体征直至恢复。若止泻剂治疗无效，则暂停服用度维利塞胶囊，并使用作用于肠道的类固醇激素(如布地奈德)进行支持性治疗。至少每周监测患者一次。直到腹泻恢复后，可考虑重新开始减量服用度维利塞胶囊。对于出现腹痛、粘液便或血便、排便习惯改变、腹膜刺激征或重度腹泻(3级)(与基线相比，每日排便次数增多超过6次)的患者，应暂停服用度维利塞胶囊并使用作用于肠道的类固醇激素(如布地奈德)或全身性类固醇激素进行支持性治疗。应进行诊断性检查以明确病因，包括结肠镜检查。至少每周监测一次，直到腹泻/结肠炎恢复后，可重新开始减量服用度维利塞胶囊。对于3级复发性腹泻或任何等级的复发性结肠炎，需终止度维利塞治疗。对于危及生命的腹泻/结肠炎，需终止度维利塞胶囊治疗[见“用法用量”]。皮肤反应：接受度维利塞胶囊25mg每日两次治疗的患者(N=442)中5%发生了严重的包括致死性(2/442，＜1%)的皮肤反应。死亡病例包括药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状(DRESS)以及中毒性表皮坏死松解症(TEN)。中国研究中≥3级皮肤反应发生率为17.4%(4/23)，国外研究中≥3级皮肤反应发生率为9%(41/442)。任何等级皮肤反应的中位发病时间为3个月(范围：1天～29个月，75%事件的发病时间：6个月)，中位事件持续时间为1个月(范围：1天～37个月，75%事件的持续时间：2个月)。严重事件的主要表现为瘙痒、红斑或斑丘疹。较不常见的表现包括皮疹、脱屑、红皮病、表皮剥脱、角质形成细胞坏死和丘疹。建议患者报告任何新发的或恶化的皮肤反应。检查所有伴随用药并停用可能导致该事件的药物。对于轻度或中度(1～2级)皮肤反应的患者，以当前剂量继续接受度维利塞胶囊治疗，并使用润肤剂、抗组胺药物(针对瘙痒)或局部类固醇激素进行支持性治疗，并密切监测患者。对于重度(3级)皮肤反应的患者，需暂停服用度维利塞胶囊直至恢复，并开始应使用类固醇激素(局部或全身)或抗组胺药(针对瘙痒)进行支持性治疗。至少每周监测一次，直至恢复。事件恢复后，可重新开始减量服用度维利塞胶囊。若重度皮肤反应无好转、恶化或复发，则终止度维利塞胶囊治疗。对于危及生命的皮肤反应，应终止度维利塞胶囊治疗。对于任何等级的史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症或药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状的患者，则终止度维利塞治疗[见“用法用量”]。肺炎：接受度维利塞25mg每日两次治疗的患者(N=442)中5%发生了严重的非明确感染性肺炎，包括致死性的(1/442；＜1%)。任何等级肺炎的中位发病时间为4个月(范围：9天～27个月)，75%的患者发生在9个月内。中位事件持续时间为1个月，75%的患者在2个月内恢复。患者表现为新发或进展性肺部体征和症状，如咳嗽、呼吸困难、缺氧、影像学检查显示的间质浸润，或氧饱和度下降超过5%并进行病因学评估时需暂停服用度维利塞胶囊。若为感染性肺炎，一旦感染、肺部体征和症状恢复后，患者可重新开始原剂量服用度维利塞胶囊。对于中度非感染性肺炎(2级)，可使用全身性类固醇激素治疗，并在恢复后减量服用度维利塞胶囊。若非感染性肺炎复发或类固醇激素治疗无效，则终止度维利塞治疗。对于重度或危及生命的非感染性肺炎，应终止度维利塞治疗并使用全身性类固醇激素治疗[见“用法用量”]。肝毒性：接受度维利塞胶囊25mg每日两次治疗的患者(N=442)，发生3级和4级ALT和/或AST升高的患者分别为8%和2%。ALT或AST＞3倍ULN且总胆红素＞2倍ULN的患者为2%。任何等级转氨酶升高的中位发生时间为2个月(范围：3天～26个月)，中位事件持续时间为1个月(范围：1天～16个月)。中国患者试验中乙肝病毒感染比例较国外试验患者比例高，中国患者中试验中AST升高(4例，17.4%)、ALT升高(3例，13.0%)、转氨酶升高(3例，13.0%)。接受度维利塞治疗期间应监测肝功能。对于2级ALT/AST升高(＞3～5倍ULN)的患者，维持原剂量服用度维利塞胶囊并且至少每周监测一次，直到恢复至＜3倍ULN。对于3级ALT/AST升高(＞5～20倍ULN)的患者，暂停服用度维利塞胶囊并且至少每周监测一-次，直到恢复至＜3倍ULN。恢复至＜3倍ULN后，原剂量服用度维利塞胶囊(首次发生时)或后续再次发生时减量服用。4级ALT/AST升高(＞20倍ULN)的患者应终止度维利塞治疗[见“用法用量”]。中性粒细胞减少症：接受度维利塞胶囊25mg每日2次治疗的患者(N=442)中42%发生了3级或4级中性粒细胞减少症，24%发生了4级中性粒细胞减少症。≥3级中性粒细胞减少症的中位发病时间为2个月(范围：3天～31个月)，75%的患者发生在4个月内。接受度维利塞胶囊治疗的前2个月，应至少每2周监测一次中性粒细胞计数，对于中性粒细胞计数＜1.0×109/L(3～4级)的患者，至少每周监测一次。患者的中性粒细胞计数＜0.5×109/L(4级)时，需暂停度维利塞治疗。对于首次发生者，监测至ANC＞0.5×109/L时，原剂量恢复服用度维利塞胶囊；对于后续再次发生时应减量服用[见“用法用量”]。胚胎-胎儿毒性：基于动物试验结果及其作用机制，孕妇服用度维利塞胶囊时有可能对胎儿造成伤害。临床前生殖研究中，在动物器官形成期，以约人体最大推荐剂量(MRHD)25mg每日两次的10倍和39倍剂量分别给予妊娠大鼠和家兔度维利塞胶囊会引起发育不良，包括胚胎-胎仔死亡(胚胎再吸收、着床后胚胎丢失和活胎减少)，生长改变(低胎重)和结构异常(畸形)。应在用药前告知孕妇该药对胎儿的潜在风险。建议具有生育能力的女性和拥有具有生育能力的女性伴侣的男性在治疗期间和末次给药后至少1个月内采用有效的避孕措施[见“孕妇及哺乳期妇女用药”和“药理毒理”]。
- 【药物相互作用】其它药物对度维利塞胶囊的影响：CYP3A诱导剂：与CYP3A强效诱导剂联合使用可使度维利塞胶囊的曲线下面积(AUC)减少[见“药代动力学”]，因此可能降低度维利塞胶囊的疗效。应避免度维利塞与CYP3A4强诱导剂的联合使用。CYP3A抑制剂：与CYP3A强效抑制剂联合使用可增加度维利塞胶囊的AUC[见“药代动力学”(12.3)]，因此可能有增加度维利塞胶囊毒性的风险。当与CYP3A4强效抑制剂联合使用时，度维利塞胶囊的剂量应降低至15mg每日两次[见“用法用量”]。度维利塞胶囊对其它药物的影响：CYP3A底物：与度维利塞联合使用可增加敏感的CYP3A4底物的AUC[见“药代动力学”]，因此可能有增加这些药物毒性的风险。当与度维利塞联合使用时，应考虑降低敏感的CYP3A4底物的剂量，并监测敏感的CYP3A底物的毒性表现。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】避孕：女性：有生育能力的女性在本品开始治疗前进行妊娠试验。根据动物研究结果，孕妇服用度维利塞胶囊可能会造成胎儿损伤[见“药理毒理”]。建议具有生育能力的女性在使用度维利塞胶囊治疗期间和末次给药后至少1个月内采用有效的避孕措施。男性：对于女性伴侣具有生育能力的男性患者，建议其在使用度维利塞治疗期间和末次给药后至少1个月内采用有效的避孕措施。孕妇：基于动物研究结果及其作用机制，孕妇服用度维利塞胶囊会造成胎儿伤害[见“药理毒理”]。尚无在孕妇中应用的可用数据提示与药物相关的风险。非临床生殖研究中，在动物器官形成期，分别以人体最大推荐剂量(MRHD)25mg每日两次的10倍和39倍给予妊娠大鼠和家兔度维利塞会导致不良的发育结果，包括胚胎-胎仔死亡(再吸收、着床后丢失和活胎减少)，生长改变(低胎重)和结构异常(畸形)[见“药理毒理”]。目标人群的重大出生缺陷和流产的预估风险尚不明确。所有妊娠均有出生缺陷、流产或其它不良后果的风险。生育力：根据对动物睾丸的研究发现，度维利塞治疗有可能会损害男性生育能力[见“药理毒理”]。目前尚无度维利塞对人生育能力影响的数据。哺乳期妇女：目前尚无度维利塞和/或其代谢产物出现在人乳中的数据，也无其对母乳喂养儿及泌乳量影响的数据。由于度维利塞可能会使母乳喂养儿发生严重不良反应，因此建议哺乳期妇女在服用度维利塞胶囊期间和末次用药后至少1个月内暂停母乳喂养。
- 【老年患者用药】度维利塞的临床试验纳入过270名年龄≥65岁的患者(61%)和104名年龄≥75岁的患者(24%)。在＜65岁患者与≥65岁患者之间，其疗效和安全性未见较大差异。
- 【儿童用药】尚未确定本品在18岁以下患者中的安全性和有效性。
- 【药物过量】未进行该项研究且无可靠参考文献。
- 【贮藏】不超过30℃密封保存。
- 【有效期】60个月。
- 【生产厂家】美国Catalent CTS, LLC
- 【药品上市许可持有人】美国Secura Bio, Inc.
- 【批准文号】国药准字HJ20220018
- 【生产地址】美国10245 Hickman Mills Drive, Kansas City, MO 64137 United States of America
- 【药品本位码】86984089000017
粤公网安备 44190002000244号