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- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】卡格列净片
- 【商品名/商标】
华唐净
- 【规格】0.1g*7片*3板
- 【主要成份】卡格列净，化学名称：(1S)-1,5-脱水-1-C-（3-{[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-D-葡萄糖醇，分子量：453.53，分子式：C24H25F05S•1/2 H20，分子量：453.53。
- 【功能主治/适应症】
本品与二甲双胍联用：当单独使用二甲双胍血糖控制不佳时，可与二甲双胍联合使用，配合饮食和运动改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。本品与二甲双胍和磺脲类药物联用：当联用二甲双胍和磺脲类药物血糖控制不佳时，可与二甲双胍和磺脲类药物联合使用，配合饮食和运动改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。本品不建议用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症胺中毒（患者）的治疗。
- 【用法用量】本品的推荐起始剂量为100mg每天一次，当天第一餐前服用。对于耐受本品100mg每天一次的剂量、肾小球滤过率估计值(eGFR)≥60mL/min/1.73m2且需要额外血糖控制的患者，剂量可增加至300mg每天一次（参见注意事项、药理毒理）。对于血容量不足的患者，开始本品治疗前建议纠正这种情况（参见注意事项、老年用药）。肾损害患者：在开始本品治疗前，建议评估肾功能，并在治疗开始后定期进行评估。轻度肾损害(eGFR≥60mL/min/1.73m2)的患者无需调整剂量。对于中度肾损害（eGFR≥45至<60mL/min/1.73m2）的患者，本品的剂量限制为100mg每天一次。对于eGFR<45mL/min/1.73m2的患者，不建议使用本品。当eGFR持续低于45mL/min/1.73m2时，不建议使用本品（参见注意事项）。eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁止使用本品（参见注意事项）。肝损害患者：轻度至中度肝损害患者无需调整剂量。目前没有在重度肝损害患者中开展I临床研究，故不推荐重度肝损害的患者使用本品。与UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)诱导剂联合使用。如果一种UGT诱导剂（例如利福平、苯妥英、苯巴比妥和利托那韦）与本品联合使用，则对于目前耐受本品100mg每天一次的剂量、eGFR≥60mL/min/1.73m2且需要额外血糖控制的患者，可考虑增加剂量至300mg每天一次（参见药物相互作用）。对于eGFR为≥45至<60mL/min/1.73m2并联合使用UGT诱导剂的患者，可考虑使用另一种降糖药。
- 【不良反应】本品治疗患者报告的不良反应：(1)女性生殖器真菌感染包括以下不良反应：外阴阴道念珠菌病、外阴阴道真菌感染、外阴阴道炎、阴道感染、外阴炎及生殖嚣真菌感染。(2)尿路感染包括以下不良反应：尿路感染、膀胱炎、肾感染和尿脓毒症。(3)排尿增加包括以下不良反应：多尿、尿频、尿量增加、尿急和夜尿。(4)男性生殖器真菌感染包括以下不良反应：龟头炎或包皮龟头炎、念珠菌性龟头炎和生殖道真菌感染。(5)口渴包括以下不良反应：口渴、口干和烦渴。
- 【禁忌】对卡格列净片有严重过敏反应史的人群，如过敏反应或血管性水肿。重度肾损害（eGFR低于30mL/min/1.73m2）、晚期肾脏疾病患者(ESRD)或正在接受透析的患者。
- 【注意事项】下肢截肢：在两项针对既往有心血管疾病(CVD)史或CVD危险因素的2型糖尿病患者的大型、随机、安慰剂对照试验（CANVAS和CANVAS-R）中，观察到服用本品后下肢截肢的风险升高了约一倍。在CANVAS试验中，接受本品治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者每年发生的截肢数分别为每1000例患者中有5.9例和2.8例。在CANVAS-R试验中，接受本品治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者每年发生的截肢数分别为每1000例患者中有7.5例和4.2例。在100 mg和300mg每天一次给药剂量方案中均观察到下肢截肢风险。脚趾和足中部位的截肢（在两项试验中，140例截肢的患者中有99例接受了本品治疗）最常见；但是也观察到了膝盖以上或膝盖以下腿部截肢的情况（在两项试验中，140例截肢的患者中有41例接受了本品治疗）。少数患者多次截肢，或涉及双下肢。下肢感染、坏疽和糖尿病性足部溃疡是最常见的导致截肢的诱发医学事件。既往有截肢病史、外周血管病变和神经病变的受试者截肢风险最高。在开始本品用药前，应考虑到患者病史中可能增加截肢风险的因素，例如既往截肢史、外周血管病变和神经病变，以及糖尿病性足部溃疡。需要向患者强调（或说明）采取常规预防性足部护理的重要性。监测服用卡格列净片的患者是否出现以下体征和症状：下肢部位的感染（包括骨髓炎）、下肢新发疼痛或触痛、疮或溃疡，如果出现这些并发症应停服本品。低血压：本品可致血容量减少。开始本品治疗后，患者可能出现症状性低血压（参见不良反应），特别是肾损害患者(eGFR<60 mL/min/1.73 m2)、老年患者、接受利尿剂或使用干扰肾素一血管紧张素．醛固酮系统药物（如：血管紧张素转换酶[ACE]抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂[ARB]）的患者，或收缩压较低的患者。具有一种或多种这些特征的病人在开始本品治疗前，应评估血容量状态并进行纠正。治疗开始后监测体征和症状。酮症酸中毒：酮症酸中毒是一种严重危及生命的病症，需要紧急住院治疗。上市后药物监测发现，在使用包括本品在内的钠一葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂进行治疗的1型和2型糖尿病患者中已有酮症酸中毒报告。使用本品的患者中报告了酮症酸中毒致死事件。本品不适用于1型糖尿病患者的治疗。对于使用本品治疗且存在符合重度代谢性酸中毒的体征和症状的患者，无论其血糖水平如何，均应评估其酮症酸中毒的可能性，因为即使血糖水平低于250mg/dL，仍可能存在与本品有关的酮症酸中毒。如果疑似酮症酸中毒，应停用本品并对患者进行评估，并且应立即进行治疗。治疗酮症酸中毒可能需要使用胰岛素、液体和碳水化合物替代品。在许多上市后报告，特别是1型糖尿病患者的报告中，由于患者的血糖水平低于糖尿病酮症酸中毒的一般预期值（常低于250 mg/dL），所以未能立即诊断出酮症酸中毒，以致延误了治疗。酮症酸中毒的体征和症状与脱水和重度代谢性酸中毒一致，包括恶心、呕吐、腹痛、全身不适和呼吸短促。在一些（但并非所有）病例中，发现的酮症酸中毒易感因素包括胰岛素剂量减少、急性发热性疾病、疾病或手术引起的热量摄入减少、提示胰岛素缺乏的胰腺疾病（例如1型糖尿病、胰腺炎史或胰腺手术史）和酒精滥用。在开始本品治疗前，应考虑患者医疗史中是否存在酮症酸中毒易感因素，包括任何原因引起的胰腺胰岛素缺乏、热量限制和酒精滥用。在使用本品治疗的患者中，若存在已知易发生酮症酸中毒的临床状况（例如因急性疾病或手术而长期禁食），应考虑监测酮症酸中毒，必要时暂停治疗。急性肾损伤和肾功能受损：本品可导致血管内血容量减少（参见注意事项）。在接受本品的患者中，有急性肾损伤的上市后报告，其中一些患者需要住院和透析；一些报告中患者的年龄小于65岁。在开始本品治疗前，应考虑可能导致患者出现急性肾损伤的因素，包括低血容量、慢性肾功能不全、充血性心脏衰竭及合并用药（利尿剂、ACE抑制剂、ARB、NSAID）。若发生经口进食减少（如急性疾病或禁食）或体液流失（如胃肠道疾病或暴露于高温环境），考虑暂停本品治疗；监测患者是否出现急性肾损伤的体征和症状。如果出现急性肾损伤，立即停用本品并采取相应治疗。本品可增加血清肌酐水平和降低eGFR。血容量过低患者更容易受这些变化影响。开始本品治疗后，患者可能会出现肾功能异常（参见不良反应）。在开始卡格列净片治疗前，应评估肾功能，并在治疗开始后定期进行评估。对于eGFR低于60 mL/min/1.73 m2的患者，建议进行更频繁的肾功能监测。如果eGFR低于或者持续低于45 mL/min/1.73 m2时，不建议使用本品。eGFR低于30 mL/min/1.73 m2的患者禁止使用本品（参见用法用量、禁忌）。高钾血症：本品可能导致高钾血症。中度肾损害患者使用干扰钾排泄药物（如，保钾利尿药）或干扰肾素．血管紧张素一醛固酮系统药物可增加发生高钾血症的风险（参见不良反应）。肾损害患者和由于药物或其他医学情况导致易患高钾血症的患者，在开始本品治疗后，定期监测其血清钾水平。尿脓毒症和肾盂肾炎：上市后监测数据显示，在使用包括本品在内的SGLT2抑制剂进行治疗的患者中已有严重尿路感染的报告，包括需要住院治疗的尿脓毒症和肾盂肾炎。使用SGLT2抑制剂进行治疗可增加尿路感染风险。应评估患者是否存在尿路感染的体征和症状，若存在，应立即给予治疗（参见不良反应）。低血糖与联合使用胰岛素和胰岛素促泌剂：己知胰岛素和胰岛素促泌剂可引起低血糖。当与胰岛素和胰岛素促泌剂联用时，本品可能增加低血糖风险（参见不良反应）。因此，当与本品联合用药时，应考虑降低胰岛素或胰岛素促泌剂的剂量，以降低低血糖风险。生殖器真菌感染：本品会增加生殖器真菌感染的风险。有生殖器真菌感染史的患者或未进行包皮环切的男性更易发生生殖器真菌感染（参见不良反应）。进行适当监测和治疗。过敏反应：接受本品治疗的患者中，有过敏反应（包括血管性水肿和过敏反应）的报告；这些反应通常发生在开始本品治疗后的几个小时至几天内。如发生过敏反应，应停止使用本品，给予治疗并进行监测，直至体征和症状消退(参见不良反应、禁忌)。骨折：鉴于在使用本品的患者中曾观察到骨折风险增加，且最早在开始治疗12周后即发生，故在开始本品治疗前，应考虑可增加骨折风险的因素（参见不良反应）。低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高：本品治疗中出现了剂量相关的LDL-C升高（参见不良反应）。开始本品治疗后，应监测LDL-C水平，在适当的时候给予治疗。大血管病变结局尚无明确I临床研究证据证明卡格列净片能够降低大血管病变风险。请置于儿童不宜拿到处。
- 【药物相互作用】UGT酶诱导剂：利福平：联合使用卡格列净与利福平（多种UGT酶的非选择性诱导剂，包括UGTIA9、UGT284）能够降低卡格列净的药时曲线下面积(AUC)达51％。上述卡格列净暴露降低可能降低疗效。如果这些UGT诱导剂中的一种（如利福平、苯妥英、苯巴比妥和利托那韦）必须与本品联合使用，则对于耐受本品100mg每天一次的剂量、eGFR >60 mL/min/1.73 m2且需要额外血糖控制的患者，可考虑增加剂量至300mg每天一次。对于eGFR为45至<60 mL/min/1.73 m2，联合使用UGT诱导剂且需要额外血糖控制的患者，可考虑其他降糖治疗（参见用法用量、药代动力学）。地高辛：当与本品300mg联合使用时，地高辛AUC和平均峰浓度(Cmax)升高（分别为20％和36％）（参见药代动力学）。应对联合使用本品和地高辛治疗的患者进行适当的监测。阳性尿糖检测：接受SGLT2抑制剂治疗的患者不推荐使用尿糖检测来监测血糖控制情况，因为SGLT2抑制剂增加尿葡萄糖排泄并导致阳性尿糖检测结果。使用其他方法监测血糖控制情况。干扰1,5-脱水葡萄糖醇(1,5-AG)检测：不推荐使用1,5-脱水葡萄糖醇检测监测血糖控制情况，因为1,5-AG测量在评估接受SGLT2抑制剂治疗患者的血糖控制情况是不可靠的。使用其他方法监测血糖控制情况。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠期：风险总结：基于动物研究数据显示的肾脏不良反应，不建议在妊娠中晚期使用本品。孕妇接受卡格列净片治疗的数据有限，不足以确认重大出生缺陷或流产风险是否与药物有关。妊娠期间糖尿病控制不佳会对母亲和胎儿造成风险。动物研究中，在大鼠肾脏发育期间（相当于人类妊娠的中晚期）进行卡格列净给药（根据AUC计算，暴露量为300mg临床剂量的0.5倍）时，观察到不可逆的不良反应肾盂和肾小管扩张。妊娠前已有糖尿病且HbA1C>7％的女性，重大出生缺陷的预计背景风险为6-10％。HbA1C>10％的女性中报告的预计背景风险高达20-25％。适应症人群中流产的预计背景风险未知。在美国普通人群中，临床上认定的孕妇的重大出生缺陷和流产的预计背景风险分别为2-4％和15-20％。临床注意事项：母体和／或胚胎／胎儿的疾病相关风险：妊娠期间糖尿病控制不佳会增加孕妇糖尿病酮症酸中毒、先兆子痫、自然流产、提早分娩、死产、分娩并发症的风险。糖尿病控制不佳会增加胎儿的重大出生缺陷、死产、巨婴相关疾病的风险。动物数据：幼年大鼠在出生后(PND)第21天至第90天直接接受卡格列净4、20、65或100mg/kg给药，所有剂量水平都出现了肾脏重量增加，同时肾盂和肾小管扩张的发生率和严重程度都出现了剂量依赖性升高。根据AUC计算，最低剂量下的暴露量大于或等于300mg临床剂量的0.5倍。这些结果随着药物的暴露发生于大鼠肾脏发育期（相当于人类肾脏发育的中晚期）。在幼年大鼠中观察到的肾盂扩张在1个月的恢复期内未完全逆转。在大鼠和兔的胚胎-胎仔发育研究中，卡格列净给药的间隔与人类器官形成期的早期妊娠期一致。在胚胎器官形成期间分别以100mg/kg和160mg/kg剂量给予妊娠大鼠和妊娠兔卡格列净时，或在一项从妊娠日(GD)第6天至PND第21天以约为300mg临床剂量的19倍（根据AUC计算）的暴露量给予母鼠卡格列净的研究中，观察到的发育毒性事件均与母体毒性有关。哺乳期：风险总结：尚无有关本品是否存在于人类乳汁、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁分泌的影响的信息。哺乳期大鼠分泌的乳汁中存在卡格列净。鉴于人类肾脏发育成熟的过程发生在子宫内及出生后的头两年，此时本品可能通过哺乳造成婴儿的药物暴露而对人类肾脏的发育产生风险。由于母乳喂养的婴儿可能出现严重不良反应，建议在哺乳期间不要使用本品。动物数据：产后第13天，哺乳期大鼠接受放射标记的卡格列净给药后的乳汁／血浆比值为1.40，表明卡格列净及其代谢物在乳汁中的浓度与血浆中的浓度相当。直接暴露于卡格列净的幼年大鼠的数据显示了发育中的肾脏在成熟过程中的风险（肾盂和肾小管扩张）。
- 【老年患者用药】在9项相关临床研究中，共有2034例65岁及以上患者及345例75岁及以上患者暴露于本品。使用本品治疗的患者中，与年轻患者相比，65岁及以上患者血管内血容量减少相关的不良反应（例如，低血压、体位性头晕、直立性低血压、晕厥、脱水）发生率更高，尤其是每天300mg剂量组；75岁及以上患者的不良反应发生率增加的更明显（参见用法用量、不良反应）。本品对比安慰剂组，HbA1C的降低在老年患者中（65岁及以上；对比安慰剂组，本品100mg组降低-0.61％，本品300mg组降低-0.74％）要比在年轻患者中（对比安慰剂组，本品100mg组降低-0.72％，本品300mg组降低-0.87％）幅度小。
- 【药理毒理】药理作用：卡格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT2)抑制剂。肾小管管腔滤过的葡萄糖主要经表达于近端肾小管的SGLT2进行重吸收，卡格列净通过抑制SGLT2减少肾脏对滤过葡萄糖的重吸收，降低肾糖阈（RTG），增加尿糖排泄，从而降低血糖。毒理研究：1.遗传毒性：卡格列净Ames试验结果为阴性，体外小鼠淋巴瘤试验有代谢活化条件下试验结果为阳性，无代谢活化条件下试验结果为阴性。大鼠体内微核试验、彗星试验结果均为阴性。2.生殖毒性：大鼠经口给予卡格列净100mg/kg（雄性大鼠和雌性大鼠的暴露量分别相当于临床推荐剂量300mg下暴露量的14倍和18倍）可引起生殖参数的轻微改变，包括精子运动速度降低、异常精子数量增加、黄体数量轻微减少、着床数减少、每窝胎仔数减少，此外未观察到卡格列净对大鼠生育力的显著影响。大鼠于妊娠第6天至离乳（仔鼠出生后第21天）经口给予卡格列净，未观察到肾脏发育毒性。大鼠和兔胚胎．胎仔毒性试验中仅在母体毒性剂量下（暴露量约为临床推荐剂量300mg下暴露量的19倍）观察到骨化不全胎仔数量轻度增加，未观察到其他母体和胎仔毒性反应，无明显毒性反应剂量(NOAEL)分别为100mg/kg/天和160mg/kg/天。在一项大鼠10周重复给药毒性试验中，幼鼠自出生后第21~90天经口给予卡格列净，剂量为4、20、65、100mg/kg，各剂量组幼鼠均出现尿量增加并伴有葡萄糖和钙分泌增加、肾脏重量增加以及剂量相关的肾盂和肾小管扩张，1个月恢复期结束后肾盂扩张不能完全恢复，该试验最低给药剂量下动物体内暴露量大于等于临床推荐剂量300mg下暴露量的0.5倍。卡格列净可泌入大鼠乳汁，乳汁中水平高于母体血浆水平1.4倍。3.致癌性：小鼠和大鼠经口给药2年致癌性试验中，卡格列净给药剂量为10、30和100mg/kg/d。小鼠在100mg/kg/d（暴露量小于临床推荐剂量300mg下暴露量的14倍）剂量下未发现与给药相关的肿瘤发生率升高。各剂量组雄性大鼠睾丸间质细胞瘤发生率明显增加。100mg/kg剂量下，雄性和雌性大鼠肾小管腺瘤和癌、肾上腺嗜铬细胞瘤发生率升高，其中雄性肾上腺嗜铬细胞瘤增加较雌性显著。临床前机制研究提示雄性大鼠睾丸间质细胞瘤发病与卡格列净升高促黄体生成素(LH)水平有关，大鼠肾和肾上腺肿瘤与高剂量卡格列净导致的碳水化合物吸收不良有关，但LH水平升高和碳水化合物吸收障碍在临床试验中均未见。
- 【药物过量】在卡格列净片临床开发计划期间无用药过量的报告。如果出现药物过量情况，应及时联系医务人员。也可采取常规支持治疗措施，例如从消化道中去除未吸收药物、采取临床监测以及根据患者临床状态给予支持治疗。4小时血液透析几乎未能清除卡格列净，预计卡格列净不能通过腹膜透析去除。
- 【药代动力学】健康受试者和2型糖尿病患者中本品的药代动力学相似。单次口服本品100mg和300mg后1-2小时，到达本品血药峰浓度(中位Tmax)。从50mg至300mg，卡格列净血浆Cmax和AUC随剂量成比例增加0。100mg和300mg剂量表观终末半衰期(t1/2)分别为10.6小时和13.1小时。本品100mg至300mg每天一次给药4-5天后达到稳态。本品药代动力学非时间依赖性，100mg和300mg多次给药后在血浆蓄积达到36％。吸收：本品平均绝对口服生物利用度约为65％。高脂饮食对本品的药代动力学无影响；因此，本品可在进食或不进食情况下服用。但由于肠道葡萄糖吸收的延缓可能降低餐后血糖波动，最好在每天第一餐的餐前服用（参见用法用量）。分布：健康受试者单次静脉给药后本品的平均稳态分布容积为83.5L，表明其组织分布广泛。本品与血浆蛋白广泛结合(99％)，主要与白蛋白结合。蛋白结合不依赖于卡格列净的血药浓度。肾或肝损害患者体内血浆蛋白结合的变化无意义。代谢：O-葡萄糖醛酸化为本品的主要代谢消除途径，主要经由UGT1A9和UGT2B4进行葡萄糖醛酸化生成两种无活性的O-葡萄糖醛酸代谢物。CYP3A4介导的卡格列净（氧化）代谢在人体中所占比重较小（约7％）。排泄：健康受试者单次口服[14C]标记的卡格列净后，从粪便中回收的卡格列净原形药、羟基代谢物和O-葡萄糖醛酸代谢物分别占所服用放射性药物剂量的41.5％、7.0％和3.2％。本品的肝肠循环可忽略不计。所服用的放射性药物剂量的约33％经尿液排泄，主要形式为O-葡萄糖醛酸代谢物(30.5％)。尿液中排泄的原形药物不足1％。本品100mg和300mg的肾清除率变化范围为1.30至1.55mL/min。在健康受试者中静脉注射给药后，本品的平均全身清除率约为192mL/min。特殊人群：1.肾损害：一项单次给药、开放性试验在不同程度肾损害（使用MDRD-eGFR方程进行分类）的受试者和健康受试者中比较了卡格列净200mg的药代动力学。肾损害不影响本品的Cmax。与健康受试者相比(N=3；eGFR达到或超过90mL/min/1.73m2)，轻度(N=10)、中度(N=9)、重度(N=10)肾损害(eGFR分别为60至<90，30至<60和15至<30mL/min/1.73m2)受试者中本品的血浆AUC分别约增加15％、29％和53％，但终末期肾病(ESRD)受试者(N=8)与健康受试者的情况相似。本品AUC增加的幅度没有临床意义。随着肾损害严重程度的增加，本品的药效学作用下降（参见禁忌、注意事项）。本品几乎不能通过血液透析清除。2.肝损害：与肝功能正常的受试者相比，本品300mg单次给药后，Child-Pugh评级A级（轻度肝损害）的受试者体内Cmax和AUC∞的几何平均比值分别为107％和110％，Child-Pugh评级B级（中度肝损害）的受试者Cmax和AUC∞的几何平均比值分别为96％和111％。一般认为上述差异无临床意义。尚无在Child-Pugh评级C级（重度）肝损害患者中的I临床经验。
- 【贮藏】不超过25℃保存。允许温度在15～30℃短期保存。
- 【生产厂家】湖北华世通生物医药科技有限公司
- 【药品上市许可持有人】湖北华世通生物医药科技有限公司
- 【批准文号】国药准字H20223547
- 【生产地址】常州市新北区辽河路1028号湖北天门经济开发区
- 【条形码】6975717440040
- 【药品本位码】86980570000023
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