- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】利斯的明透皮贴剂
- 【商品名/商标】
得百泰
- 【规格】9.5mg/24小时(规格待定)
- 【主要成份】利斯的明。
- 【功能主治/适应症】
用于治疗轻、重度阿尔茨海默病的症状。
- 【用法用量】应该由具有阿尔茨海默病诊治经验的医生开始治疗和监督。应根据目前的指南做出诊断。建议在护理者的定期给药并监测治疗下开始利斯的明的治疗。剂量点击放大起始剂量治疗的起始剂量为4.6mg/24小时，每天一次。维持剂量至少治疗4周后，如果治疗医生认为耐受性良好，剂量应由4.6mg/24小时每天一次增加至9.5mg/24小时每天一次（每日推荐有效剂量）。若显示持续治疗使患者获益，应维持此剂量治疗。剂量调整9.5mg/24小时每天一次是推荐的每日有效剂量，若显示持续治疗使患者获益，应维持此剂量治疗。应定期重新评估利斯的明的临床获益。当以最佳剂量治疗缺乏疗效时，也应该考虑停药。中断治疗如果观察到消化道不良反应和/或存在锥体外系症状加剧（如震颤），则应暂时中断治疗，直至不良反应好转。如果治疗中断不超过3天，则透皮贴剂可恢复至相同的剂量。否则，应使用4.6mg/24小时每天一次的剂量重新开始治疗。如重新开始治疗期间不良反应仍持续存在，剂量应暂时减至以前耐受良好的剂量水平。从胶囊转换为透皮贴剂治疗使用利斯的明/卡巴拉汀胶囊治疗的患者可转换为本品治疗。如下所述：口服利斯的明/卡巴拉汀＜6mg/日治疗的患者，可转换为4.6mg/24小时每天一次透皮贴剂。口服利斯的明/卡巴拉汀6-12mg/日治疗的患者，可转换为9.5mg/24小时每天一次透皮贴剂。应指导患者或护理者在末次口服药物的第二天首次给予透皮贴剂治疗。特殊人群：体重低于50kg的患者：这类患者应谨慎调整剂量，这些患者可能发生更多的不良反应，且更可能由于不良反应终止治疗。应谨慎调整剂量，并监测这类患者的不良反应（如过度恶心或呕吐）：如果出现此类不良反应，则应考虑减量（见【注意事项】）。肝功能损害：由于在轻度至中度肝功能损害的患者中应用口服剂型后药物暴露呈升高，应根据个体耐受性递增推荐剂量，并进行密切监测。因为有临床上显著肝功能损害的患者可能发生更多剂量依赖性不良反应。尚未在严重肝功能损害的患者中进行研究。在这类患者中调整剂量时应格外谨慎(见【注意事项】【药代动力学】）。肾功能损害:存在肾功能损害的患者，无需调整药物剂量（见【注意事项】【药代动力学】）。给药方法：利斯的明透皮贴剂应每日一次贴于上背或下背、上臂或胸部的清洁、干燥、无毛、无破损的皮肤处，且不会被贴身衣服摩擦掉落。不推荐选择大腿或腹部应用透皮贴剂。因为透皮贴剂用于这些部位时，可观察到利斯的明的生物利用度下降。透皮贴剂不应应用于发红、发炎或有伤口的皮肤。建议每日更换用药部位以避免潜在风险。应避免在14天内在同一部位的皮肤再次用药，以最大限度地降低皮肤刺激性的潜在风险。应对患者与护理者进行重要的给药指导：在应用新贴剂之前，应去除前一天的贴剂（见【药物过量】）。应在24小时后更换新贴剂。一次只能应用一个贴剂（见【药物过量】）。用手掌用力按压贴剂至少30秒，直至贴剂边缘粘贴结实。如果贴剂脱落，应在当日贴上新的贴剂，并继续在第二日与往常一样在同一时间更换贴剂。贴剂在日常环境下均可使用，包括洗浴和炎热天气。贴剂不应长期暴露于任何外部热源（如过度日晒.桑拿、日光浴）。不应将贴剂切割后使用。移除透皮贴剂后用肥皂和水清洗双手。使用后接触到眼睛或眼睛变红应立即以大量清水冲洗。如症状没有好转应咨询医生。
- 【不良反应】不良反应信息来自4.6mg/24小时、9.5mg/24小时、13.3mg/24小时、17.4mg/24小时规格产品的全球临床研究数据。3.3mg/24小时、17.4mg/24小时规格产品尚未在中国上市。没有这两个规格产品的中国人群临床研究数据。接受9.5mg/24小时治疗患者的药物不良事件的总体发生率低于接受利斯的明/卡巴拉汀胶囊治疗的患者。恶心和呕吐是接受利斯的明/卡巴拉汀治疗患者中最常见的不良事件。17.4mg/24小时*与胶囊组的发生率相似。但是，上述两类不良事件的发生率在9.5mg/24小时治疗组均明显较低。报告的最常见的药物不良反应是胃肠道反应，包括恶心和呕吐。尤其是在药物剂量调整期间。按照下列分类标准对表1和2中不良反应的发生率进行划分（最常见的不良反应置首）：十分常见(≥10%)；常见(1%〜10%，含1%)；偶见(0.1%〜1%，含0.1%)；罕见(0.01%〜0.1%，含0.01%)；十分罕见(＜0.01%)，包括个例报告。
- 【禁忌】禁用本品的患者包括：已知对利斯的明/卡巴拉汀、其它氨基甲酸衍生物或辅料过敏的患者（见【成份】）；使用利斯的明透皮贴剂后出现提示为过敏性接触性皮炎的用药部位反应的患者（见【注意事项】）。
- 【注意事项】药物误用和用药错误导致的药物过量误用和用药错误可导致严重的不良反应：部分患者需要住院治疗，但很少导致死亡（见【药物过量】）。大多数药物误用和用药错误的病例与在应用新贴剂时未去除原有贴剂，以及在同一时间应用多块贴剂有关。应指导患者及其护理者根据的重要用药指导用药（见【用法用量】）胃肠道异常不良反应的发生率和严重程度通常随剂量增加而增加，尤其是在剂量发生变化时。如果停止治疗超过3天，应重新开始应用4.6mg/24小时治疗。开始用药和/或增加剂量时，可能会出现胃肠道反应，如恶心、呕吐和腹泻。这些不良反应更常见于女性。减量用药可缓解症状。其他情况可停用，如果患者因长时间呕吐或腹泻出现脱水体征或症状，应及时给予治疗。可给予静脉输液，并且减量或停药。脱水可导致严重后果（见【不良反应】体重下降阿尔茨海默病患者在应用胆碱酯酶抑制剂（包括利斯的明/卡巴拉汀）时可能会出现体重下降。在治疗期间，应监测患者体重。心动过缓利斯的明可能会引起心动过缓，这是发生尖端扭转型室速的一种风险因素。主要发生于存在风险因素的患者中。存在尖端扭转性室速发生高风险的患者建议谨慎使用：例如，失代偿性心力衰竭、近期心肌梗死、心律失常、低钾血症或低镁血症易感、或者合并使用已知可引起QT间期延长和/或尖端扭转性室速药物的患者。其他胆碱能活性增加的不良反应与其他胆碱能药物一样，在使用本品时，对下列患者应慎重：病态窦房结综合征或传导阻滞（窦房传导阻滞、房室传导阻滞）患者（见【不良反应】）活动性胃溃疡或十二指肠溃疡患者、或其易感患者，因为胃酸分泌将会增多。尿路梗阻和癫痫的易感患者，因为拟胆碱药物可能会诱发或加重这些疾病。既往有哮喘或阻塞性肺疾病病史患者。同其他拟胆碱药物一样，利斯的明/卡巴拉汀可诱导或加重椎体外系症状。在使用利斯的明/卡巴拉汀胶囊治疗的有认知功能障碍的帕金森患者中（该适应症尚未在中国获批），发现帕金森症状加剧，特别是震颤。这些不良事件同样可能发生在使用利斯的明透皮贴剂的患者中。作为一种胆碱酯酶抑制剂，在麻醉期间利斯的明/卡巴拉汀有可能增加琥珀酰胆碱型药物的肌肉松弛作用。用药部位和皮肤反应的皮肤用药部位可能出现不良反应，通常是轻至中度反应（见【不良反应】）。这些反应自身并非对药物过敏的表现。但是，本品可导致过敏性接触性皮炎。如果用药部位皮肤反应面积超过贴剂大小，或存在局部反应加重的迹象（如红斑、水肿、丘疹、水疱等增加）、或者在去除贴剂后48小时症状无明显改善，则应怀疑是否有过敏性接触性皮炎。出现这种情况时，应终止治疗（见【禁忌】）。如果患者应用本品治疗时，出现提示为过敏性接触性皮炎的用药部位反应，但如果患者仍需要利斯的明/卡巴拉汀治疗时，可在过敏试验阴性及严密医学监测的前提下转换为口服金斯明胶囊。存在这种可能：一些暴露于本品而对利斯的明/卡巴拉汀过敏的患者可能不能应用利斯的明/卡巴拉汀的任何剂型。已有上市后个例报告称患者应用利斯的明/卡巴拉汀后出现弥散性皮肤过敏反应（与用药途径（口服、经皮）无关）。出现这种情况时，应终止治疗（见【禁忌】）。应对患者及护理者进行相应指导。特殊人群：体重低于50kg的患者可能会出现更多的不良反应，同时更可能由于不良反应而停药。应谨慎调整剂量，并监测这类患者的不良反应（如过度恶心或呕吐）；如果出现此类不良反应，则应考虑减量（见【用法用量】）。肝脏功能损害：存在有临床意义的显著肝脏功能损害患者可能会出现更多的不良事件。应该于密切随访条件下，按照患者个体耐受性进行推荐剂量递增。尚未进行重度肝功能损害患者的研究。这些患者进行贴剂剂量递增时应特别谨慎（见【用法用量】和【药代动力学】）。驾驶和机器操作阿尔茨海默病可能会逐渐导致患者的驾驶能力和机器操作能力损伤。利斯的明/卡巴拉汀可诱发头晕和嗜睡，主要是在开始治疗和增加剂量时。因此，对于接受利斯的明/卡巴拉汀治疗的痴呆患者，治疗医师应常规评估其持续驾驶和操作复杂机器的能力。
- 【药物相互作用】未对本品进行专门的药物相互作用研究。利斯的明/卡巴拉汀主要通过酯酶的水解作用进行代谢，通过主要细胞色素酶P450同工酶代谢很少。因此预计不会与通过这些酶代谢的药物发生药代动力学相互作用。因预期药物相互作用而不建议联合使用的药物甲氧氯普胺鉴于可能出现的锥体外系相加效应，不建议联合使用甲氧氯普胺和利斯的明/卡巴拉汀。作用于胆碱能系统的药物鉴于利斯的明/卡巴拉汀的药效动力学效应，利斯的明/卡巴拉汀不应与其它拟胆碱药物联合应用，因为可能有相加效应。利斯的明/卡巴拉汀还可能干扰抗胆碱药物的活性（例如：奥昔布宁、托特罗定）。琥珀酰胆碱型肌松剂作为一种胆碱酯酶抑制剂，在麻醉期间，利斯的明/卡巴拉汀可以增强琥珀酰胆碱型肌松剂的作用。需考虑的已观察到的相互作用。β-阻断剂已在多种阻断剂（包括阿替洛尔）和利斯的明/卡巴拉汀的联合用药中报告了相加效应导致的心动过缓（可导致晕厥）。预计心脏选择性β-阻断剂的风险最大，但在使用其他β-阻断剂的患者中也有过此类报告。与尼古丁的相互作用群体药代动力学分析显示，在阿尔茨海默病患者（n=75名吸烟者、549名非吸烟者）中，剂量最高为12mg/天的利斯的明/卡巴拉汀胶囊口服给药后，使用尼古丁可使利斯的明/卡巴拉汀口服清除率增加23%。与常见合用药物的相互作用在健康受试者中进行的研究表明，未发现利斯的明/卡巴拉汀与地高辛、华法林、安定或氟西汀发生药代动力学相互作用。利斯的明/卡巴拉汀给药并不影响华法林诱导的凝血酶原时间增加。地高辛和利斯的明/卡巴拉汀合用后，未发现对心脏传导产生不良影响。利斯的明/卡巴拉汀与常用处方药物合用时并没有改变利斯的明/卡巴拉汀的药物动力学或出现有临床意义的不良事件增加，如抑酸药、止吐药、降糖药、中枢性降压药、钙离子拮抗剂、肌肉收缩药、抗心绞痛药物、非甾体抗炎药、雌激素、止痛药、苯二氮卓类药物和抗组胺药。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】育龄期妇女：尚未有利斯的明对育龄期妇女有影响的信息。妊娠：在孕妇中未进行充分的良好对照研究。在妊娠动物中，利斯的明和/或代谢产物可以穿透胎盘，但在人类中是否发生尚未知晓。在妊娠大鼠和家兔中进行的口服给药生育研究没有发现致畸证据。由于动物生育研究并不能完全预测人体反应，怀孕期间只有在明确需要时才使用本药物。哺乳期：口服给药后，利斯的明/卡巴拉汀及其代谢物可分泌到大鼠乳汁中，在大鼠乳汁中利斯的明/卡巴拉汀加上其代谢物的水平大约是其母鼠血浓度的两倍。尚不清楚利斯的明/卡巴拉汀是否会分泌到人乳汁中。由于很多药物都分泌到人乳汁且因使用利斯的明贴剂有可能使被哺乳的婴儿发生严重不良反应，应该综合考虑药物对母亲的重要性以决定是终止哺乳或是终止药物。生育：在雌性和雄性大鼠中，无论是父母或父母的后代，其生育或繁殖表现，都没有发现由利斯的明造成的不良影响。尚未有利斯的明对人类生育有影响的信息。
- 【老年患者用药】利斯的明透皮贴剂临床研究中受试者总数中88%为65岁及以上患者，55%为75岁及以上患者。在这些受试者与较年轻受试者之间没有观察到安全性或有效性存在明显差异。其他临床经验报告也没有发现较年长与较年轻患者之间存在疗效差异，但不能排除一些年龄较高的个体患者敏感性更高。
- 【药理毒理】作用机制和药效学（PD)药物治疗类别：脑选择性胆碱酯酶抑制剂：ATC-编码：N06DA03痴呆（如阿尔茨海默病）的病理学改变涉及胆碱能神经通路，从基底前脑到大脑皮质和海马。已知这些通路与注意力、学习、记忆和其他认知过程相关。利斯的明/卡巴拉汀是一种氨基甲酸酯型的脑选择性乙酰和丁酰-胆碱酯酶抑制剂。认为其作用机制是减缓经功能完整的胆碱能神经元释放的乙酰胆碱的降解，从而有助于胆碱能神经递质传递。来自动物研究的数据表明，利斯的明/卡巴拉汀可选择性的增加大脑皮质和海马中乙酰胆碱的表达。因此.本品可能对胆碱能介导的认知缺陷有改善作用；而阿尔茨海默病与胆碱能介导的认知缺陷有关。除此之外，已有证据表明，抑制胆碱酯酶可减缓淀粉样β-前体蛋白（APP)片段的形成，因此也减缓了淀粉样斑块的形成。而淀粉样斑块是阿尔茨海默病的主要病理学特征之一。利斯的明/卡巴拉汀通过形成能使靶目标酶暂时失活的共价复合体而与该酶进行相互作用。在健康青年男性中，口服3.0mg利斯的明/卡巴拉汀可在服药后第一个1.5小时内降低脑脊液(CSF)中乙酰胆碱酯酶(AchE)活性近40%。在最大抑制作用后大约9小时，该酶的活性恢复至基线水平。在健康年轻受试者中，脑脊液中丁酰胆碱酯酶（BuChE)活性可被暂时抑制，在3.6小时后与基线值没有差异。在阿尔茨海默病患者脑脊液中。利斯的明/卡巴拉汀对CSF中乙酰胆碱酯酶的抑制作用呈剂量依赖性。最大剂量可达6mg2次/日，为试验中的最大剂量。利斯的明/卡巴拉汀对阿尔茨海默病患者脑脊液中丁酰胆碱酯酶活性的抑制作用与其对乙酰胆碱酯酶的抑制作用相似：在6mg2次/日给药后，其活性较基线水平改变超过60%。该项研究的最长时间为12个月，利斯的明/卡巴拉汀对脑脊液中乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶活性的抑制作用一直得到维持。已经发现，利斯的明/卡巴拉汀对脑脊液中乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制程度与阿尔茨海默病患者认知能力的变化具有统计学意义的相关性。但是，只有脑脊液中丁酰胆碱酯酶抑制与速度、注意力和记忆相关子测验具有明显和持续相关性。非临床安全性数据急性毒性小鼠的估计口服半数致死虽（LD50)为5.6mg原药/kg(雄性）和13.8mg原药/kg(雌性）。大鼠的估计口服半数致死量（LD50)为8.1mg原药/kg(雄性）和13.8mg原药/kg(雌性）。重复给药毒性在小鼠、大鼠、家兔、狗和小型猪中进行的口服和局部重复给药毒性研究表明，只有药理学作用增加相关影响。未发现靶器官毒性。动物研究中口服和局部给药剂量由于所用动物模型对药物敏感而受到限制。致突变性在体外试验中，未发现利斯的明/卡巴拉汀会导致基因突变和主要DNA损伤。在体外检测染色体损伤时发现，在非常高的浓度下，染色体畸变的细胞数量会少量增加。但是，由于在更为相关的体内微核试验（评估染色体损伤）中未发现致染色体断裂的证据。因此体外检查结果更可能是假阳性观察结果。主要的代谢物NAP226-90没有表现出潜在的遗传毒性。致癌性在小鼠口服和局部用药研究以及大鼠口服研究中，最大耐受剂童无致癌性。利斯的明/卡巴拉汀及其代谢物的暴露量大致相当于人类利斯的明/卡巴拉汀胶襄和贴剂最大剂量的暴露量。生殖毒性经口给予妊娠大鼠和家兔利斯的明/卡巴拉汀的研究未发现利斯的明/卡巴拉汀具有潜在致畸性。没有证据表明利斯的明/卡巴拉汀对大鼠的生育、生殖或胎儿宫内或产后生长发育有不良影响（见【孕妇及哺乳期妇女用药】潜在的育龄期、妊娠、哺乳和生育）。未专门进行妊娠动物经皮给药研究。局部耐受性无光毒性，被认为是非感光剂。在一些其他皮肤毒性研究中，仅观察到对实验室动物（包括对照组）的皮肤有轻度的刺激作用。这提示本品可能会导致患者轻度的红斑。利斯的明对家兔的研究中被识别出存在潜在的轻度眼部刺激。
- 【药物过量】症状：大多数意外药物过量的病例没有出现任何临床体征或症状，几乎所有患者与持续应用利斯的明/卡巴拉汀
- 【药代动力学】吸收：本品中利斯的明/卡巴拉汀吸收缓慢。在首次给药后0.5-1小时的滞后时间后,可在血浆中检测到利斯的明/卡巴拉汀。利斯的明/卡巴拉汀血药浓度缓慢升高，一般在8小时接近峰值，而峰值（Cmax)常在稍后出现（10-16小时）。达到峰值后，血药浓度在给药24小时的剩余时间内缓慢下降。对于多次给药（如稳态时），在用新贴剂替换旧贴剂后，血药浓度会在开始40分钟（平均值）内缓慢下降，直到自新贴剂吸收的药物超过体内药物的清除，然后血药浓度开始升高，大约在8小时达到新的峰值。在稳态时，谷值大约是峰值的50%。这与口服给药不同，后者两次给药间期其血药浓度可降至0(见图1和2)。本品所有规格（尺寸）（研究范围：4.6mg/24小时至17.4mg/24小时）均存在该血药浓度的经时特点。虽然不如口服剂型明显，但随着贴剂剂量的增加，利斯的明暴露量（Cmax和AUC)还是会高于剂量比例增加。从4.6mg/24小时至17.4mg/24小时，6、4.9和7.8倍。本品的波动系数(FI)(即峰值和谷值浓度的相对差异((Cmax-Cmin)/Cavg))范围为0.57-0.77。这表明，贴剂比口服剂型的谷值和峰值浓度波动的程度要小（FI=3.96(口服6mg/天）-6.24(口服12mg/天））。根据房室模型推算，对于一般患者，17.4mg/24小时的暴露程度等同于口服药物量9-10mg2次/日（即18-20mg/日）；而9.5mg/24小时的暴露程度等同于口服药物量为6mg2次/日（即12mg/日）。
- 【贮藏】常温保存。将本品置于原包装袋中，直到使用时取出；避免儿童误取。
- 【生产厂家】北京泰德制药股份有限公司
- 【药品上市许可持有人】北京泰德制药股份有限公司
- 【批准文号】国药准字H20244948
- 【生产地址】北京市北京经济技术开发区荣京东街8号
- 【药品本位码】86900156000278
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