- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】乌司奴单抗注射液
- 【商品名/商标】
赛乐信
- 【规格】预充式注射器 45mg(0.5ml)
- 【主要成份】乌司奴单抗。本品为预充式注射器。
- 【功能主治/适应症】
本品适用于对环孢素、甲氨喋呤(MTX)或PUVA (补骨脂素和紫外线A)等其他系统性治疗不应答、有禁忌或无法耐受的成年中重度斑块状银屑病患者。
- 【用法用量】本品应在医生的指导及监督下使用，医生应具备本品适应症的诊断及治疗经验。用量：本品推荐剂量为首次45mg皮下注射，4周后及之后每12周给予一次相同剂量。体重＞100kg的患者。对于体重＞100kg的患者，本品推荐剂量为首次90mg皮下注射，4周后及之后每12周给予一次相同剂量。在此类患者中，45mg剂量也显示有效，但90mg剂量疗效更好。治疗28周仍未应答的患者应考虑停止用药。 用法：本品仅用于皮下注射给药。应尽量避免在出现银屑病症状的皮肤区域注射。若医生认为合适，患者或其看护人在经过适当的皮下注射方法培训后，可注射本品。但医生应确保对患者进行适当随访，并应指导患者或其看护人遵照本说明书的“使用说明”中的指示注射处方剂量。详细的给药说明见“使用说明”。
- 【不良反应】安全性概要：在使用乌司奴单抗的成人银屑病等临床研究的对照期最常见的不良反应(＞5％)为鼻咽炎和头痛。其中大多数为轻度，不需终止研究治疗。已报告的本品最严重的不良反应为严重超敏反应，包括速发过敏反应(见[注意事项])。银屑病、银屑病关节炎和克罗恩病患者的总体安全性特征相似。不良反应列表：以下描述了暴露于乌司奴单抗的成人患者的安全性数据，涉及12项II期和II期研究中的5884例患者(4135例银屑病和/或银屑病关节炎患者，以及1749例克罗恩病患者)。这些数据包括在临床研究的对照期和非对照期内接受本品暴露至少6个月(4105例)或1年(2846例)的银屑病、银屑病关节炎或克罗恩病患者数据，以及接收本品暴露至少4年(1482例)或5年(838例)的银屑病患者数据。表1提供了成人银屑病、银屑病关节炎和克罗恩病临床研究及上市后经验中报告的药物不良反应列表。药物不良反应按系统器官分类和频率分类,标准如下：非常常见(≥1/10)；常见(≥1/100，＜1/10)；不常见(≥1/1,000，＜1/100)；罕见(≥1/10,000，＜1/1,000)；非常罕见(＜1/10,000)；未知(无法从现有数据估算)。在每个频率组中，不良反应按严重程度从高到低的顺序排列。特定不良反应的描述感染：在银屑病、银屑病关节炎和克罗恩病患者的安慰剂对照研究中，乌司奴单抗治疗患者和安慰剂治疗患者之间的感染率或严重感染率相似。在银屑病、银屑病关节炎和克罗恩病患者临床研究的安慰剂对照期，乌司奴单抗治疗患者的感染率为1.38每随访患者年，安慰剂治疗患者则为1.35每随访患者年。乌司奴单抗治疗患者的严重感染率为0.03每随访患者年(829随访患者年有27例),而安慰剂治疗患者为0.03每随访患者年(385随访患者年有11例)(见[注意事项])。在银屑病、银屑病关节炎和克罗恩病临床研究的对照及非对照期内，有5,884例患者(相当于10,953暴露患者年)，中位随访期为0.99年：银屑病研究的随访期为3.2年，银屑病关节炎研究的随访期为1.0年，克罗恩病研究的随访期为0.6年。乌司奴单抗治疗患者中的感染率为0.91每随访患者年，严重感染率为0.02每随访患者年(10953随访患者年有178例)，报告的严重感染包括肛门脓肿、蜂窝织炎、感染性肺炎、憩室炎、胃肠炎和病毒感染。在临床研究中，同时接受异烟肼治疗的潜伏性结核患者未见结核病发生。恶性肿瘤：在银屑病、银屑病关节炎和克罗恩病临床研究的安慰剂对照期内，除了非黑素瘤皮肤癌外，乌司奴单抗治疗患者的恶性肿瘤发生率为0.12每100随访患者年(829随访患者年有1例)，安慰剂治疗患者为0.26每100随访患者年(385随访患者年有1例)。乌司奴单抗治疗患者的非黑素瘤皮肤癌发生率为0.48每100随访患者年(829随访患者年有4例)，安慰剂治疗患者为0.52每100随访患者年(385随访患者年有2例)。在银屑病、银屑病关节炎和克罗恩病临床研究的对照期和非对照期内，有5,884例患者(相当于10,935个暴露患者年)，中位随访期为1.0 年；银屑病研究的随访期为3.2年，银屑病关节炎研究的随访期为1.0年，克罗恩病研究的随访期为0.6年。10,935随访患者年中报告了除了非黑素瘤皮肤癌外的恶性肿瘤58例(接受乌司奴单抗治疗的患者中，发生率为0.53每100随访患者年)。鸟司奴单抗治疗患者报告的恶性肿瘤发生率与一般人群中预期的恶性肿瘤发生率相当(标准化发病比=0.87[95％置信区间：0.66,1.14],根据年龄、性别和种族进行了调整)。除了非黑素瘤皮肤癌外，最常观察到的恶性肿瘤为前列腺癌、黑素瘤、结肠直肠癌和乳腺癌。乌司奴单抗治疗患者的非黑素瘤皮肤癌发生率为0.49每100随访患者年(10,919随访患者年有53例)。基底细胞和鳞状细胞皮肤癌患者的比率(4：1)与一般人群中预期的比率相似(见[注意事项])。超敏反应：在乌司奴单抗用于银屑病和银屑病关节炎的临床研究对照期内，在＜1％的患者中观察到皮疹，在＜1％的患者中观察到荨麻疹(见[注意事项])。免疫原性：在银屑病和银屑病关节炎的临床研究中，有不到8％的接受乌司奴单抗治疗的患者对其产生抗体。克罗恩病临床研究中，有不到3％的接受乌司奴单抗治疗的患者对其产生抗体。未观察到乌司奴单抗抗体的产生与注射部位反应的发生存在明显的相关性。乌司奴单抗抗体呈阳性的患者大多存在中和抗体。乌司奴单抗抗体阳性患者有疗效偏低的趋势，但抗体阳性并不代表无法达到临床应答。可疑不良反应报告：药品获得许可后，报告可疑不良反应非常重要。借此可对药品的获益/风险进行持续监测。医务人员应报告任何可疑不良反应。
- 【禁忌】对活性成份或任何辅料(列于[成份])存在超敏反应者禁用喜达诺。有临床上重要的活动性感染者禁用(如活动性结核病；见[注意事项])。
- 【注意事项】感染：乌司奴单抗可能会增加感染和再度激活潜伏性感染的风险。临床研究时在接受本品治疗的患者中观察到严重的细菌、真菌和病毒感染(见[不良反应])。具有慢性感染或复发性感染史的患者应慎用本品(见[禁忌])。使用本品治疗之前，应评估患者是否存在结核感染。活动性结核病患者严禁使用本品治疗(见[禁忌])。在接受本品给药之前，应先治疗潜伏性结核感染。对于有潜伏性或活动性结核病史的患者，若不能确认是否已得到足够疗程治疗，也应考虑在本品给药前进行抗结核病治疗。在接受本品治疗时及治疗后，应密切监测患者活动性结核病的体征和症状。如果患者出现预示感染的体征或症状，应立即就医。如果患者出现严重感染，则应对其进行密切监测，且在感染痊愈前不应使用本品。恶性肿瘤：免疫抑制剂(如乌司奴单抗)可能会增加o恶性肿瘤的风险。临床研究时部分接受本品治疗的患者出现了皮肤及非皮肤恶性肿瘤(见[不良反应])。尚未对有恶性肿瘤病史或在接受本品治疗期间出现恶性肿瘤的患者进行研究。因此，应慎重考虑使用本品治疗此类患者。所有患者，尤其是60岁以上、有长期接受免疫抑制剂治疗的医疗史或有PUVA治疗史的患者，应监测其是否出现非黑素瘤皮肤癌(见[不良反应])。超敏反应：药品上市后有发生严重超敏反应的报告，其中一些发生在治疗数天后。速发过敏反应和血管性水肿也有报告。如果出现速发过敏反应或者其他严重超敏反应，应给予适当治疗并停用本品(见[不良反应])。超敏反应：在乌司奴单抗用于银屑病和银屑病关节炎的临床研究对照期内，在＜1％的患者中观察到皮疹，在＜1％的患者中观察到荨麻疹(见[注意事项])。免疫原性：在银屑病和银屑病关节炎的临床研究中，有不到8％的接受乌司奴单抗治疗的患者对其产生抗体。克罗恩病临床研究中，有不到3％的接受乌司奴单抗治疗的患者对其产生抗体。未观察到乌司奴单抗抗体的产生与注射部位反应的发生存在明显的相关性。乌司奴单抗抗体呈阳性的患者大多存在中和抗体。乌司奴单抗抗体阳性患者有疗效偏低的趋势，但抗体阳性并不代表无法达到临床应答。可疑不良反应报告：药品获得许可后，报告可疑不良反应非常重要。借此可对药品的获益/风险进行持续监测。医务人员应报告任何可疑不良反应。乳胶过敏：本品预充式注射器的针头保护帽由于天然橡胶(一种乳胶衍生物)制成，可能会引起对乳胶过敏的人群发生过敏反应。疫苗接种：建议使用喜达诺时，不同时接受活病毒或者活菌疫苗接种(例如卡介苗[BCG])。目,前尚未针对近期接种过活病毒或活菌疫苗的患者进行特定研究。尚无接受本品治疗的患者通过活疫苗造成继发感染传播的数据。本品末次给药后至少停药15周，方可接种活病毒或活菌疫苗;接种疫苗至少2周后，才可重新开始本品治疗。有关接种疫苗后合并使用免疫抑制剂的更多信息和指南，处方医生应参考特定疫苗的产品说明书。接受本品治疗的患者可以同时接种非活性或者灭活疫苗。长期使用本品治疗不会抑制对肺炎球菌多糖或破伤风疫苗的体液免疫应答(见[药理作用])。合并免疫抑制治疗：尚未在银屑病研究中评估本品与免疫抑制剂(包括生物制剂)或光疗合用的安全性和疗效。在银屑病关节炎研究中，合用MTX未显示出对本品的安全性或疗效有影响。在克罗恩病研究中,合用免疫抑制剂或皮质类固醇未显示出对本品的安全性或疗效有影响。当考虑本品联用其他免疫抑制剂或从其他免疫抑制性生物制剂换用本品时，需慎重(见[药物相互作用])。免疫治疗：尚未在接受过敏免疫治疗的患者中对本品进行评价。本品对过敏免疫治疗的影响未知。严重的皮肤症状：银屑病患者中有使用乌司奴单抗治疗后出现剥脱性皮炎的报告(见[不良反应])。作为疾病自然进程的一部分，斑块状银屑病患者可能发展成红皮病型银屑病,在临床上其症状与剥脱性皮炎可能较难区分。作为监测患者银屑病的一部分，医生应警惕红皮病型银屑病或剥脱性皮炎的症状。如果出现这些症状，应给予适当的治疗。如果怀疑为药物反应，应停用本品。肾功能及肝功能损伤患者：本品尚未在此人群中进行研究。因此无法提供推荐剂量。对驾驶和操作机器能力的影响：本品对驾驶和机器操作能力无影响或影响可忽略不计。
- 【药物相互作用】使用本品不应同时给予活疫苗(见[注意事项])。尚未在人体中进行相互作用研究。在II期研究的群体药代动力学分析中，探究了银屑病患者最常合用的药品(包括扑热息痛、布洛芬、乙酰水杨酸、二甲双胍、阿托伐他汀、左旋甲状腺素)对乌司奴单抗药代动力学的影响。乌司奴单抗与这些药品合用时，未见相互作用。进行此项分析的基础是，至少有100例患者(超过研究人群的5％)在至少90％的研究期间内合并使用了这些药品。在银屑病关节炎患者或克罗恩病患者中，合用MTX、非甾体类抗炎药(NSAID)、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤和口服皮质类固醇或既往暴露于抗-TNFa制剂对乌司奴单抗的药代动力学没有影响。体外研究的结果未提示对同时接受CYP450底物的患者需要调整剂量(见[药代动力学])。尚未在银屑病研究中评估喜达诺与免疫抑制剂(包括生物制剂)或光疗合用的安全性和疗效。在银屑病关节炎研究中，合用MTX未显示出对本品的安全性或疗效有影响。在克罗恩病研究中，合用免疫抑制剂或皮质类固醇未显示出对本品的安全性或疗效有影响(见[注意事项])。
- 【孕妇及哺乳期妇女用药】有生育能力的女性：在治疗期间及治疗后至少15周内，有生育能力的女性应使用有效的避孕措施。 妊娠：孕妇使用乌司奴单抗的数据尚不充足。动物研究未发现本品对妊娠、胚胎/胎儿发育、分娩或出生后发育有直接或间接的损害作用(见[毒理研究])。为防止意外，妊娠期间最好避免使用本品。 哺乳：尚不清楚乌司奴单抗是否会在人乳汁中分泌。动物试验结果显示乳汁中会有低水平乌司奴单抗分泌。尚不清楚鸟司奴单抗在吞食后是否会全身性吸收。由于鸟司奴单抗可能会对哺乳期婴儿产生不良反应，因此需权衡哺乳对婴儿的益处以及本品对女性患者的益处，从而决定是否在治疗期间及治疗后15周内停止哺乳抑或终止喜达诺治疗。生育：尚未评价乌司奴单抗对人类生育能力的影响(见[毒理研究])。
- 【老年患者用药】老年患者(65岁及以上)：老年患者无需调整剂量。与较年轻的患者相比,65岁及以上的患者接受本品治疗时，在疗效和安全性方面未观察到总体性差异，不过65岁及以上患者的人数较少，不足以确定他们的应答是否与较年轻的患者存在差异。由于老年人群感染发生率总体较高，因此治疗老年患者时应当慎重。
- 【儿童用药】尚未确定本品在18岁以下儿童银屑病患者中的安全性和疗效。
- 【药理毒理】药理作用：乌司奴单抗是一种人源化IgG1k单克隆抗体，可与人白细胞介素[L-12和IL-23的p40蛋白亚单位高亲和力和特异性结合。IL12和IL-23是天然产生的细胞因子，参与炎症和免疫应答过程，例如自然杀伤细胞的活化和CD4*T细胞的分化和激活。体外模型显示，乌司奴单抗可通过阻断与细胞表面受体链IL-12Rβ1的相互作用，从而破坏L-12和IL-23介导的信号传导和细胞因子的级联反应。IL-12和IL-23对慢性炎症有重要贡献，而慢性炎症是克罗恩病的标志。在大肠炎动物模型中，鸟司奴单抗的靶点IL-12和L-23的p40蛋白亚单位的遗传学缺失或抗体阻断，显示出保护作用。 毒理研究：遗传毒性和致癌性：尚未在动物中评估乌司奴单抗的遗传毒性和致癌性。已发表的文献显示，在移植瘤小鼠中鼠IL-12有抗肿瘤作用;在IL-12/IL-23 p40基因敲除的小鼠或给予抗IL-12/IL-23 p40抗体的小鼠中,宿主对肿瘤的防御反应降低。与野生型小鼠相比,在遗传学处理造成L-12和L-23;缺陷或单独IL-12缺陷的小鼠中，紫外线诱导皮肤癌的发生时间更早且频率更高。但是,这些小鼠模型所获得的试验结果与人类恶性肿瘤风险的相关性尚不明确。生殖毒性：在雄猴生育力试验中，雄性食蟹猴在交配前和交配期间皮下注射、每周2次给予鸟司奴单抗，最高剂量为45mg/kg (按mg/kg折算，相当于人最大推荐剂量的45倍),未见对雄性生育力的影响，但是未对与之交配的雌猴生育力和妊娠结果进行评估。在雌性小鼠生育力试验中，小鼠在交配前和妊娠早期皮下注射、每周2次给予IL-12/IL-23p40抗体类似物，最高剂量为50mg/kg,未见对雌性生育力的影响。在猴胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠食蟹猴皮下注射、每周2次或静脉注射、每周1次给予乌司奴单抗，剂量达人临床皮下注射给药暴露量的100倍以上,未见胎仔畸形或其他发育不良影响。妊娠猴的乌司奴单抗血清浓度为患者皮下注射90mg、每周一次共4周的血清浓度的100倍以上。在猴胚胎-胎仔发育毒性和围产期毒性联合试验中，妊娠食蟹猴从器官形成期开始直至分娩后33天，皮下注射、每周2次给予鸟司奴单抗，剂量达人临床皮下注射给药暴露量的100倍以上，2.5mg/kg 剂量组1只、45mg/kg 剂量组1只猴发生新生幼仔死亡，幼仔从出生至6月龄期间，对功能、形态或免疫发育未见与给药相关的影响。其他：在一项26周毒理学试验中，10只猴皮下注射、每周两次共26周给予乌司奴单抗45mg/kg,有1只猴发生细菌感染。
- 【药物过量】临床研究中单次静脉内给药剂量最高达6mg/kg，未出现剂量限制性毒性。如果用药过量，建议监测患者是否出现任何不良反应的症状或体征，并立即采取适当的对症治疗。
- 【药代动力学】吸收：健康受试者单次皮下给药90mg后，血清浓度达峰时间(Tmax)的中位值为8.5天。银屑病患者单次皮下给药45mg或90mg乌司奴单抗后，其Tmax中位值和健康受试者中的中位值相当。银屑病患者单次皮下给药后，乌司奴单抗的绝对生物利用度为57.2％。分布：银屑病患者单次静脉给药后，终末期分布容积(Vz)的中位值范围为57~83ml/kg。生物转化：乌司奴单抗的确切代谢途径尚不明确。清除：银屑病患者单次静脉给药后，药物全身清除率(CL)的中位值范围为1.99~2.34ml/日/kg。所有银屑病研究中，乌司奴单抗在银屑病患者体内的半衰期(t12)中位值约为3周，范围为15~32天。在群体药代动力学分析中，银屑病患者的表观清除率(CL/F)和表观分布容积(V/F)分别为0.465L/日和15.7L。乌司奴单抗的CL/F不受性别的影响。群体药代动力学分析显示，乌司奴单抗抗体检测呈阳性的患者的药物清除率趋向较高。剂量线性关系：银屑病患者单次静脉给药(剂量范围:0.09mg/kg~4.5mg/kg)或单次皮下给药(剂量范围:约24mg~240mg)后，乌司奴单抗的全身药物暴露(Cmax和AUC)大致随剂量呈线性比例升高。单次给药与多次给药比较：单次或多次皮下给药后，乌司奴单抗的血清浓度时间曲线通常可预测。在第0周初次和第4周皮下给药，及之后每12周皮下给药后，银屑病患者的乌司奴单抗的血清浓度在第28周达到稳态。稳态血清谷浓度的中位值范围分别为0.21~0.26μg/ml(45mg)和0.47~0.49μg/ml(90mg)。每12周皮下给药时，未见乌司奴单抗血清浓度随时间有明显蓄积。体重对药代动力学的影响：根据银屑病患者数据进行的一项群体药代动力学分析发现，体重是影响乌司奴单抗药物清除率的最显著协变量。体重＞100kg的患者的CL/F中位值比体重＜100kg的患者的值高约55％。体重＞100kg的患者的V/F中位值比体重≤100kg的患者的值高约37％。90mg剂量组中体重较重的患者(＞100kg)的乌司奴单抗血清谷浓度的中位值与45mg剂量组中体重较轻患者的(≤100kg)相当。特殊人群：尚未获得肾损伤或肝损伤患者的药代动力学数据。未在老年患者中开展专项研究。 乌司奴单抗在亚洲及非亚洲银屑病患者体内的药代动力学总体上相似。在群体药代动力学分析中，未见烟草或酒精对乌司奴单抗的药代动力学产生影响。12-17岁的银屑病儿童受试者接受基于体重的推荐剂量治疗后，乌司奴单抗血清浓度与接受成人剂量的成人银屑病受试者基本相当,而银屑病儿童受试者接受--半的基于体重的推荐剂量治疗后，乌司奴单抗血清浓度一般低于成人。CYP450酶的调节：在一项体外研究中，使用人肝细胞评价了IL-12或IL-23对CYP450酶调节作用的影响。结果显示，10ng/ml的IL-12和/或IL-23不会改变人CYP450酶的活性(CYP1A2、2B6、2C9、2C19、2D6或3A4，见[药物相互作用])。
- 【贮藏】2~8°C避光保存。使用前在原包装中保存。请勿冷冻，禁止振摇。
- 【有效期】36个月。
- 【生产厂家】江苏赛孚士生物技术有限公司
- 【药品上市许可持有人】杭州中美华东制药有限公司
- 【批准文号】国药准字S20240050
- 【生产地址】泰州市药城大道907号
- 【药品本位码】86904520001045
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