- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】多替拉韦钠片
- 【规格】50mg(规格待补充)
- 【主要成份】多替拉韦钠。
- 【功能主治/适应症】
多替拉韦钠片用于联合其它抗逆转录病毒药物，用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的成人和年满12岁的儿童患者。
- 【用法用量】本品应该由具有治疗HIV感染经验的医生进行处方。1、成人：（1）感染HIV-1且未被确诊或临床疑似对整合酶类抑制剂耐药的患者本品的推荐剂量为50mg，口服，每日一次。当与某些药物（例如依非韦伦、奈韦拉平、替拉那韦/利托那韦或利福平）联用时，本品应按每日两次给药（见药物相互作用）。（2）感染HIV-1且被确诊或临床疑似对整合酶类抑制剂耐药的患者本品的推荐剂量为50mg，每日两次。应根据整合酶耐药类型以决定此类患者的用法（见药理毒理－药效学）。在该人群中，应避免本品与某些药物（例如依非韦伦、奈韦拉平、替拉那韦/利托那韦或利福平）联合用药（见注意事项、药物相互作用）。（3）漏服药物如果患者漏服，必须尽快服用本品，前提是下一次服药时间在4小时之后。如果下一次服药时间在4小时内，患者不得服用漏服剂量，按照常规给药方案服药即可。12岁和12岁以上的青少年：对整合酶类药物不耐药的青少年HIV-1患者中（12至17岁，体重不低于40kg），本品的推荐剂量为50mg，每日一次。2、老年人：65岁及65岁以上的患者中本品的用药数据有限。尚无证据证实老年患者所需剂量与年轻成人患者不同（见药代动力学）。3、肾损害：轻度、中度或重度（肌酐清除率（CrCl）30mL/min，没有接受透析）肾损害的患者不需要调整剂量。尚无关于接受透析受试者的数据，但预计在此人群中药代动力学无差异（见药代动力学）。4、肝损害：在轻度或中度肝损害（Child-PughA或B级）的患者中不需要调整剂量。尚无关于重度肝损害患者（Child-PughC级）的数据；因此在这些患者中必须慎用本品（见药代动力学）。5、儿童人群：尚未确定本品在12岁以下或体重低于40kg的儿童中的安全性和有效性。存在整合酶抑制剂耐药的情况下，可用于推荐本品在儿童和青少年中的剂量的数据尚不充足。现有数据见不良反应、药理毒理－药效学、药代动力学，但未给出推荐剂量。6、给药方法口服。饭前饭后服用本品均可（参见药代动力学）。存在整合酶类耐药的情况下，首选餐后服用本品，以增强暴露（尤其是伴随Q148突变的患者）（参见药代动力学）。
- 【不良反应】1、免疫系统病证：不常见：超敏反应、免疫重建炎性综合征。2、精神病症：常见：自杀想法或自杀企图（主要发生于有抑郁症或其他精神病史的患者）。不常见：自杀想法或自杀企图（主要发生于有抑郁症或其他精神疾病史的患者）。3、精神系统病症：非常常见：头痛。常见：头晕。4、胃肠道病症：非常常见：恶心、腹泻。常见：呕吐、肠胃气胀、上腹部疼痛、腹痛、腹部不适。5、肝胆病症：不常见：肝炎。6、皮肤和皮下组织病症：常见：皮疹、瘙痒。7、全身性疾病和给药部位各种反应：常见：疲乏。8、实验室检查：常见：丙氨酸转氨酶（ALT）和/或天冬氨酸转氨酶（AST）水平升高、肌酸磷酸激酶（CPK）水平升高。
- 【禁忌】1、禁止多替拉韦与吡西卡尼联合使用。2、已知对多替拉韦或对特威凯的任何成份过敏者禁用。
- 【注意事项】1、特别关注的整合酶类耐药：存在整合酶类耐药的情况下，决定使用多替拉韦时，应考虑在病毒株中突变的G140A/C/S、E138A/K/T、L74I发生Q148+2继发突变时，多替拉韦的活性大幅下降（参见毒理-药效学）。存在整合酶类耐药的情况下，本品的有效程度尚未明确。超敏反应使用整合酶抑制剂，包括多替拉韦，曾报告过超敏反应，特征是皮疹、全身性表现，有时存在器官功能障碍，包括肝损伤。如出现超敏反应的体征或症状（包括但不限于重度皮疹或皮疹伴肝酶升高、发热、全身不适、疲乏、肌肉或关节疼痛、水疱、口腔病变、结膜炎、面部水肿、肝炎、嗜酸性粒细胞增多、血管性水肿），应停止使用本品或其他可疑药物。应监测包括肝脏转氨酶在内的临床状态并采取适当的治疗。发生超敏反应之后，如果延误停止本品或其他可疑药物，可能导致危及生命的反应。2、免疫重建炎性综合征：开始抗逆转录病毒治疗（ART）时，在重度免疫缺陷的HIV感染患者中，可能发生无症状或残余机会性感染导致的炎性反应，并导致严重的临床病症或症状加重。通常在开始ART之后的前几周或前几个月内可观察到这样的反应。相关例子为巨细胞病毒视网膜炎，全身和/或局灶性分枝杆菌感染和耶氏肺孢子菌肺炎[PCP]。所有炎性症状必须立刻评价，如有必要，采取治疗。曾报道在免疫重建环境中发生了自身免疫性疾病（如Graves病、多肌炎和ui11ain-Barr综合征），然而发作时间各不相同，有可能在治疗开始之后数月发生，有时可有非典型表现。开始本品治疗时，在一些合并感染乙肝和/或丙肝的患者中，可观察到肝功能指标升高，这与免疫重建炎性综合征相符。建议对合并感染乙肝和/或丙肝的患者进行肝功能监测。对合并感染乙肝的患者开始基于本品的治疗时，应当在开始或维持有效的乙肝治疗方面特别注意（见不良反应）。3、机会性感染：接受本品或其他抗逆转录病毒治疗的患者中，HIV感染无法治愈，仍可发生机会性感染或HIV感染的其它并发症。因此应当由对这些HIV相关疾病的治疗有经验的医师对患者进行密切的临床观察。4、感染的传播：应告知患者尚未证实当前的抗逆转录病毒治疗（包括本品），可阻止通过性接触或血液污染将HIV传播给他人的风险。应继续采取适当的预防措施。5、药物相互作用：如果给予其它（处方药和非处方药）可影响多替拉韦暴露水平的药物或者暴露水平可能受到多替拉韦影响的药物，需要谨慎（见禁忌和药物相互作用）。与依曲韦林（不伴增效性蛋白酶抑制剂）、依非韦伦、奈韦拉平、替拉那韦/利托那韦、利福平、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥和贯叶连翘同时给药时，本品的推荐剂量为50mg，每日两次（见药物相互作用）。多替拉韦不应当与含多价阳离子的抗酸剂同时给药。建议在服用这些药2小时之前或6小时之后服用本品（见药物相互作用）。建议服用钙补充剂或铁补充剂2小时前或6小时后服用多替拉韦，或者与食物同时服用（见药物相互作用）。多替拉韦可增加二甲双胍的浓度。在治疗期间应监测患者，且可能需要调整二甲双胍的剂量（见药物相互作用）。6、骨坏死：尽管存在多种病因（包括糖皮质激素、二膦酸盐、饮酒、重度免疫抑制、高体重指数），但在晚期HIV疾病和/或长期接受抗逆转录病毒联合治疗的患者中，报告了骨坏死病例。如果出现关节痛和疼痛、关节僵直或行动困难，患者必须就诊。7、脂肪重新分布：在接受抗逆转录病毒联合治疗期间，可观察到体脂重新分布/堆积现象，包括向心性肥胖、肩背部肥厚（水牛肩）、四肢消瘦、面部消瘦、乳房增大，以及“类库兴氏综合征表现”。目前尚不明确这些事件的发生机制和远期效应。也尚未确立其因果关系。8、对驾驶和操作机器能力的影响：尚未研究多替拉韦对驾驶能力或操作机器能力的影响。然而，必须告知患者，在多替拉韦治疗期间曾报道了头晕。考虑患者驾驶或操作机器的能力时应谨记患者的临床状态和多替拉韦的不良事件特征。9、孕妇及哺乳期妇女用药：生育力尚无关于多替拉韦对男性或女性生育力影响的数据。动物研究显示多替拉韦对雄性或雌性动物的生育力没有影响（见药理毒理）。妊娠尚未在孕妇中开展充分、严格对照的多替拉韦研究。多替拉韦对人妊娠的影响尚不清楚。动物生殖毒性研究显示多替拉韦可穿过胎盘。动物研究未提示生殖毒性方面的直接或间接有害效应（见药理毒理）。只有在预期益处大于对胎儿的风险时方可在妊娠期使用多替拉韦（见药理毒理）。哺乳期多替拉韦是否经人乳排泄尚且未知。目前获得的动物毒理学数据显示，多替拉韦经乳汁排泄。在产后10天单次口服50mg/kg的哺乳期大鼠中，乳汁中可以检出多替拉韦，浓度通常高于血浓度。健康专家建议如可能，感染HIV的妇女不要母乳喂养她们的婴儿，以避免HIV的传播。在配方奶喂养不可行的情况下，在抗逆转录病毒治疗期间考虑母乳喂养时应遵循当地官方哺乳和治疗指南。基于动物数据，预计多替拉韦会随着母乳分泌，但尚未在人体中证实。10、儿童用药：尚未确定本品在12岁以下或体重低于40kg的儿童中的安全性和有效性。存在整合酶抑制剂耐药的情况下，可用于推荐本品在儿童和青少年中的剂量的数据尚不充足。目前所得的数据见不良反应、药理毒理－药效学、药代动力学，但未给出推荐剂量。11、老年用药：65岁及65岁以上的患者中本品的用药数据有限。尚无证据证实老年患者所需剂量与年轻成人患者不同（见药代动力学）。
- 【药物相互作用】1、多替拉韦对其他药物药代动力学的影响：在体外，多替拉韦对细胞色素P450（CYP）1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6CYP3A、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）1A1或UGT2B7等酶类或转运P-糖蛋白（Pgp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、BSEP、有机阴离子转运多肽（OATP）1B1、OATP1B3、OCT1、多重耐药蛋白（MRP）2或MRP4等转运蛋白无直接抑制或只有微弱抑制（IC50>50μM）。在体外，多替拉韦不诱导CYP1A2、CYP2B6或CYP3A4。在体内，多替拉韦对CYP3A4探针咪达唑仑无任何影响。基于这些数据，预计多替拉韦不会影响这些酶或转运蛋白底物（例如，逆转录酶和蛋白酶抑制剂：阿巴卡韦、齐多夫定、马拉韦罗、阿片样镇痛剂、抗抑郁药、他汀类、吡咯类抗真菌剂、质子泵抑制剂、抗勃起功能障碍剂、阿昔洛韦、伐昔洛韦、西格列汀、阿德福韦）的药代动力学。在药物相互作用研究中，多替拉韦对于下列药物药代动力学的影响无临床意义：替诺福韦、利托那韦、美沙酮、依非韦伦、洛匹那韦、阿扎那韦、达芦那韦、依曲韦林、呋山那韦、利匹韦林、波普瑞韦、替拉瑞韦以及含诺孕酯和炔雌醇的口服避孕药。在体外，多替拉韦可抑制肾脏有机阳离子转运蛋白2（OCT2）（IC50=1.93µM）、多药和毒素外排转运子（MATE）1（IC50=6.34µM）和MATE2-K（IC50=24.8µM）。鉴于多替拉韦的体内暴露水平，其在体内影响MATE2-K转运子底物的可能性较低。多替拉韦可增加依赖OCT2或MATE1进行排泄的药物（多非利特、吡西卡尼、二甲双胍）血浆浓度。在体外，多替拉韦可抑制基底外侧肾脏转运蛋白：有机阴离子转运蛋白（OAT）1（IC50=2.12µM）和OAT3（IC50=1.97µM）。然而，多替拉韦对OAT底物替诺福韦和对氨基马尿酸盐的体内药代动力学无显著影响，因此，其通过抑制OAT转运蛋白而导致药物相互作用的可能性较低。2、其他药物对于多替拉韦药代动力学的影响：多替拉韦主要通过UGT1A1的代谢消除。多替拉韦也是UGT1A3、UGT1A9、CYP3A4、Pgp和BCRP的底物，因此诱导这些酶或转运蛋白的药物理论上可降低多替拉韦的血浆浓度并降低多替拉韦的疗效。多替拉韦和其它抑制UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9、CYP3A4和/或Pgp的药物同时给药可增加多替拉韦的血浆浓度。依非韦伦、依曲韦林、奈韦拉平、利福平、卡马西平、和替拉那韦与利托那韦联用，都显著降低了多替拉韦的血浆浓度，因此需要把多替拉韦的剂量调整为50mg，每日两次。依曲韦林的影响可被合并使用CYP3A4抑制剂洛匹那韦/利托那韦、达芦那韦/利托那韦同时给药减轻，且预计也可被合并使用阿扎那韦/利托那韦减轻。因此在与依曲韦林或者洛匹那韦/利托那韦、达芦那韦/利托那韦或阿扎那韦/利托那韦同时给药时无需调整多替拉韦的剂量。另一种诱导剂呋山那韦与利托那韦联用可降低多替拉韦的血浆浓度，但是无需调整多替拉韦的剂量（见表2）。使用UGT1A1抑制剂阿扎那韦开展了药物相互作用研究，没有产生具有临床意义的多替拉韦血浆浓度增加。替诺福韦、洛匹那韦/利托那韦、达芦那韦/利托那韦、利匹韦林、波普瑞韦、替拉匹韦、泼尼松、利福布汀和奥美拉唑对多替拉韦的药代动力学没有或只有极小的影响，因此与这些药物同时给药时无需调整多替拉韦的剂量。
- 【药理毒理】1、作用机制：多替拉韦通过与整合酶活性位点结合并阻碍HIV复制周期中关键的逆转录病毒脱氧核糖核酸（DNA）整合链转移步骤而抑制HIV整合酶。使用纯化HIV-1整合酶和预处理底物DNA的体外链转移生物化学分析得到的IC50为2.7nM和12.6nM。在体外，多替拉韦从野生型整合酶-DNA复合体活性位点的解离速度较慢（t½71小时）。2、药效学作用：在一项随机、剂量范围探索研究中，接受多替拉韦单药治疗的HIV-1感染受试者中，抗病毒活性迅速，具有剂量依赖性。多替拉韦2mg、10mg和50mg每日一次给药后，HIV-1从基线到第11天的下降幅度分别为1.5、2.0和2.5log10。在50mg剂量组中，末次药后，这种抗病毒应答可维持3至4天。毒理作用 1、遗传毒性：多替拉韦Ames试验、小鼠淋巴瘤试验和啮齿动物微核试验结果均为阴性。2、生殖毒性：大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，多替拉韦剂量达1000mg/kg/天时未见对交配和生育力的影响。该剂量下的暴露量约为推荐剂量（50mg每天两次）下人体暴露量的24倍。大鼠胚胎胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第6至17天经口给予多替拉韦，剂量达1000mg/kg/天，未见母体毒性、发育毒性或致畸作用（以AUC计，该剂量下的暴露量约为推荐剂量（50mg每天两次）下人体暴露量的27倍）。兔胚胎胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于妊娠第6至18天经口给予多替拉韦，剂量达1000mg/kg/天，未见发育毒性或致畸作用（以AUC计，该剂量下的暴露量约为推荐剂量下（50mg每天两次）人体暴露量的0.4倍）。剂量为1000mg/kg/天时，兔中可见母体毒性（摄食量下降，缺乏/无粪便/尿，体重增量减少）。 3、致癌性：小鼠和大鼠2年致癌性试验中，小鼠中最高剂量为500mg/kg，大鼠为50mg/kg。最高剂量下，小鼠中未见药物相关的肿瘤发生率增加，该剂量下的多替拉韦暴露量（AUC）约为推荐剂量（50mg每天两次）下人体暴露量的14倍。最高剂量下，大鼠中未见药物相关肿瘤的发生率增加，该剂量下雄性和雌性动物的多替拉韦暴露量（AUC）分别约为推荐剂量下（50mg每天两次）人体暴露量的10倍和15倍。4、重复给药毒性：在大鼠（达26周）和猴（达28周）中，当经口给药产生的全身暴露量以AUC计分别约为推荐剂量（50mg每天两次）下人体暴露量的21和0.82倍时，主要影响为胃肠不耐受或刺激。按体重50kg的受试者计，在相当于人推荐剂量按mg/kg计15倍时或按mg/m2计相当于人体剂量（50mg每天两次）5倍时，猴出现胃肠不耐受。
- 【药物过量】1）症状和体征：目前关于多替拉韦用药过量的经验有限。单次给予较大剂量（健康受试者中最大250mg）的有限经验中，未发现已报告不良反应外的其它特定症状或体征。（2）治疗：对于本品药物过量，尚无已知的特异性治疗。如果发生药物过量，必须对患者进行监测，并按要求给予标准支持治疗。由于多替拉韦与血浆蛋白的结合率较高，因此透析不太可能大量清除体内的多替拉韦。
- 【药代动力学】在健康和感染HIV的受试者中，多替拉韦的药代动力学相似。多替拉韦的PK变异性为低至中度。在健康受试者I期研究中，AUC和Cmax的受试者间CVb%范围约为20%至40%，Cτ为30%至65%。在HIV感染的受试者中，多替拉韦的受试者间PK变异性高于健康受试者。受试者内变异性（CVw%）低于受试者间变异性。1、吸收：口服给药之后，多替拉韦被快速吸收，在片剂给药之后，平均Tmax为2至3小时。多替拉韦的药代动力学线性取决于剂量和剂型。一般而言，在片剂口服给药之后，在2至100mg时，多替拉韦表现出非线性药代动力学，血浆暴露水平的增加比例小于剂量增加比例；但是在25mg至50mg之间，多替拉韦的暴露水平与剂量成比例。饭前饭后服用多替拉韦均可。食物可增加多替拉韦的吸收程度并减慢吸收速率。多替拉韦的生物利用度取决于膳食含量：低、中和高脂肪膳食分别使多替拉韦的AUC（0-∞）增加33%、41%和66%，使Cmax增加46%，52%和67%，并将Tmax从空腹状态下的2小时分别延长至3，4和5小时。这些增加不具有临床意义。尚未确定多替拉韦的绝对生物利用度。2、分布：基于体外数据，多替拉韦与人血浆蛋白高度结合（约99.3%）。表观分布容积估计值（在口服混悬液之后，Vd/F）为12.5L。多替拉韦与血浆蛋白的结合不受浓度影响。全血与血浆的药物相关性放射性浓度比值在0.441至0.535之间，表明放射性与血细胞成分的结合程度极低。在健康受试者、中度肝损害受试者、重度肾损害受试者和HIV-1感染的患者血浆中，多替拉韦的游离分数分别约为0.2至1.1%，0.4至0.5%，0.8至1.0%和0.5%。多替拉韦存在于脑脊髓液（CSF）中。在12例接受多替拉韦联合阿巴卡韦/拉米夫定（3TC）方案16周的初治受试者中，CSF中的多替拉韦平均浓度在第2周和第16周分别为15.4ng/mL和12.6ng/mL，范围为3.7至23.2ng/mL（与未结合的血浆浓度相当）。多替拉韦的CSF与血浆浓度比值范围为0.11%至2.04%。CSF中的多替拉韦浓度超过IC50，支持CSFHIV-1RNA从基线到治疗2周和16周之后的中位下降2.2log和3.4log（见【药理毒理】药效学）。多替拉韦存在于女性和男性的生殖道中。宫颈阴道液体、宫颈组织和阴道组织中，AUC为稳态时相应血浆AUC的6%至10%。精液和直肠组织中的AUC分别为稳态时相应血浆AUC的7%和17%。3、代谢：多替拉韦主要通过UGT1A1代谢，少量通过CYP3A代谢（在人体物质平衡研究中占总给药剂量的9.7%）。多替拉韦是血浆中的主要循环化合物；原型药的肾脏消除率很低（<剂量的1%）。总口服剂量的53%以原型通过粪便排泄。尚不清楚是否这全部或部分是由未吸收的药物或葡萄醛酸结合物的胆汁排泄所引起，葡萄糖醛酸结合物可在肠腔中进一步降解形成母体化合物。总口服剂量的31%通过尿液排泄，表现为多替拉韦的醚葡糖苷酸（总剂量的18.9%）、N-脱烷基化代谢物（总剂量的3.6%）和苄基碳氧化所形成的代谢物（总剂量的3.0%）。4、消除：多替拉韦的消除半衰期约为14小时，表观清除率（CL/F）为0.56L/小时。5、特殊患者人群：1）儿童：在23例12至18岁、接受过抗逆转录病毒治疗、感染HIV-1的儿童和青少年中开展了一项儿科研究，对10例儿童开展了多替拉韦的药代动力学评价，结果显示在接受多替拉韦50mg每日一次给药的儿童受试者中，多替拉韦暴露水平与在接受多替拉韦50mg每日一次给药的成人相当。（2）老年患者：使用感染HIV-1的成人数据开展了多替拉韦群体药代动力学分析，结果显示年龄对多替拉韦暴露水平的影响没有临床意义。在>65岁的受试者中，多替拉韦的药代动力学数据有限。（3）肾损害：多替拉韦的次要消除途径为原药形式经肾脏清除。在重度肾损害（CrCl<30mL/分）受试者的多替拉韦药代动力学研究中，没有观察到重度肾损害（CrCl<30mL/分）受试者和对应健康受试者之间的药代动力学差异有临床意义。肾损害患者不需要调整剂量。尚无关于透析患者的研究，但预计暴露水平无差异。（4）肝损害：多替拉韦主要通过肝脏代谢和消除。在一项比较8例中度肝损害（Child-PughB类）与8例对应健康成人对照的研究中，在两组之间，多替拉韦50mg单次给药的暴露水平相似。轻度至中度肝损害的患者不需要调整剂量。尚未研究重度肝损害对多替拉韦药代动力学的影响。（5）药物代谢酶的多态性：尚无证据显示常见的药物代谢酶多态性对多替拉韦药代动力学的改变会达到具有临床意义的程度。使用健康受试者临床研究采集的药物基因组学样本开展了一项荟萃分析，与携带UGT1A1正常代谢基因型的受试者相比（n=41），在携带多替拉韦弱代谢基因型的受试者中（n=7），多替拉韦的清除率低32%，AUC升高46%。CYP3A4、CYP3A5和NR1I2的多态性与多替拉韦的药代动力学差异无关。（6）性别：基于健康受试者研究（男性n=17，女性n=24）中所获得的数据，在健康女性受试者中，多替拉韦暴露水平稍高于男性（-20%）。使用来自2b期和3期成人试验的汇总药代动力学数据开展了群体PK分析，结果显示性别对多替拉韦暴露水平的影响没有临床意义。（7）种族：使用来自IIb期和III期成人试验的汇总药代动力学数据开展了群体PK分析，结果显示种族对于多替拉韦暴露水平的影响没有临床意义。日本受试者单次口服多替拉韦后，药代动力学与西方（美国）受试者中观察到的结果相似。（8）合并感染乙肝或丙肝：群体药代动力学分析显示，合并感染丙肝对于多替拉韦暴露水平的影响没有临床意义。关于合并感染乙肝的受试者，数据有限。
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