- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】乙磺酸尼达尼布软胶囊
- 【规格】150mg(规格待定)
- 【主要成份】乙磺酸尼达尼布。
- 【功能主治/适应症】
用于特发性肺纤维化（IPF）。用于系统性硬化病相关间质性肺疾病（SSc-ILD）。用于具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病。
- 【用法用量】应该由具有诊断和治疗IPF经验的医师启动本品的治疗。1、本品推荐剂量为每次150mg，每日两次，给药间隔大约为12小时。2、根据患者耐受程度可降低剂量至100mg，每日两次，治疗开始前及给药过程中需定期检查肝功能，一旦出现肝功能异常，应降低剂量或停药(参见[注意事项]、[不良反应])。3、本品应与食物同服，用水送服整粒胶囊。本品有苦味，不得咀嚼或碾碎服用。尚不清楚咀嚼或碾碎胶囊对尼达尼布药代动力学的影响。4、如果漏服了一个剂量的药物，应在下一计划服药时间继续服用推荐剂量的药物，不应补服漏服的剂量。不应超过推荐的每日最大剂量300mg。5、剂量调整：(1)如可适用，除了对症治疗以外，本品的不良反应处理(参见[注意事项]、[不良反应])可包括降低剂量和暂时中断给药直至特定不良反应缓解至允许继续治疗的水平。可采用完整剂量(每次150mg，每日两次)或降低的剂量(每次100mg，每日两次)重新开始本品治疗。如果患者不能耐受每次100mg，每日两次，则应停止本品治疗。(2)肝酶升高可能需要调整剂量或中断治疗。天冬氨酸氨基转移酶(AST)或丙氨酸氨基转移酶(ALT)增高在1.5倍正常值上限(ULN)之内，且无中度肝损伤(ChildPughB)迹象时，可中断治疗，或将本品降低剂量至每次100mg，每日两次。当肝酶恢复至基线值时，重新使用本品降低剂量(每次100mg，每日两次)治疗，随后可增加至完整剂量(每次150mg，每日两次)。(3)当AST或ALT>1.5倍ULN，或有中度肝损伤(ChildPughB)的体征或症状时，应停用本品。 (4)对于轻度肝损伤患者(ChildPughA级),慎用。6、特殊人群：(1)儿童人群：尚未在临床试验中研究本品在儿童患者中的安全性和有效性。(2)老年患者(≥65岁)：与年龄小于65岁的患者相比，未在老年患者中观察到安全性和有效性的总体差异。无需根据患者年龄调整起始剂量(参见[药代动力学])。对≥75岁的患者更有可能需要通过降低剂量的方式来管理不良反应。(3)人种：基于群体药代动力学(PK)分析，无需调整本品的起始剂量(参见[注意事项]、[药代动力学])。黑人患者的安全性数据有限。(4)年龄、体重和性别：根据群体药代动力学分析，年龄和体重与尼达尼布暴露量有关。然而，它们对暴露量的影响不大，无需调整剂量。性别对尼达尼布的暴露量没有影响(参见[药代动力学])。(5)肾损伤：小于1％的单剂量尼达尼布是通过肾脏排泄的(参见[药代动力学])。无需对轻度至中度肾损伤患者的起始剂量进行调整。尚未在重度肾损伤(肌酐清除率<30ml/min)患者中对尼达尼布的安全性、有效性和药代动力学进行研究。(6)肝损伤：尼达尼布主要通过胆汁/粪便排泄消除(>90％)；其暴露量在肝损伤患者(ChildPughA、ChildPughB)中有所增加(参见[药代动力学])。①在轻度肝损伤(ChildPughA)的患者慎用。②在轻度肝损伤(ChildPughA)的患者中，在进行不良反应管理时，应考虑中断或停止治疗。③尚未在分类为ChildPughB和C级的肝损伤患者中进行尼达尼布的安全性和有效性的研究。因此，不建议使用本品对中度(ChildPughB)和重度(ChildPughC)肝损伤患者进行治疗(参见[药代动力学])。(7)吸烟者：吸烟与本品的暴露量减少有关。这可能改变本品的疗效。鼓励患者在接受本品治疗前停止吸烟，在使用本品期间应避免吸烟。
- 【不良反应】1、安全性概要：尼达尼布已在多个临床试验中对1529例特发性肺纤维化(IPF)患者对进行了研究。以下提供的安全性数据基于涉及1061例患者的对比给予尼达尼布150mg每日两次和安慰剂的两项为期52周的3期、随机化、双盲、安慰剂对照研究(INPULSIS-1和INPULSIS-2)。与使用尼达尼布相关的最常见不良事件包括腹泻、恶心和呕吐、腹痛、食欲减退、体重下降和肝酶升高。相应的不良反应的管理请参见[注意事项]。按药事管理标准医学术语集(MedDRA)系统器官分类(SOC)提供了不良反应总结和频率分类。 1、以下为期52周的两项安慰剂对照组3期临床试验中尼达尼布组(638名患者)或上市后报告的不良药物反应(ADR)的频率汇总表。 按照以下频率分类的定义：十分常见：≥1/10；常见：≥1/100至＜1/10；偶见：≥1/1，000至＜1/100；罕见：≥1/10，000至＜1/1，000；十分罕见：＜1/10，000；未知(无法从现有数据中估算)。 在每个频率组，不良反应均按照严重程度逐渐降低的顺序列出。 按频率分类的ADR总结。如下： (1)血液及淋巴系统疾病： 偶见：血小板减少症。 (2)代谢和营养障碍： 常见：体重下降、食欲减退。 (3)血管疾病： ①常见：出血。 ②偶见：高血压。 (4)胃肠道疾病： ①十分常见：肝酶升高。 ②常见：丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高，天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高，Y-谷氨酰转移酶(GGT)升高。 ③偶见：高胆红素血症，碱性磷酸酶(ALKP)升高，药物诱导的肝损伤。 1)该术语代表了一组事件，用来描述一个广义的医学概念，而非单个疾病或某个MedDRA中的首选术语(PT)。 2)在上市后阶段观察到的非严重及严重的出血事件，其中一部分是致死性的。 (5)特定不良反应的描述 ①腹泻：有62.4％使用尼达尼布的患者报告发生腹泻。强度为重度的事件占尼达尼布治疗组的3.3％。超过三分之二的患者腹泻的首次发生是在治疗的前三个月。腹泻导致4.4％的患者永久终止治疗，其余患者则通过止泻治疗、降低剂量或中断治疗得以控制该类事件(参见[注意事项])。 ②肝酶升高：有13.6％使用尼达尼布的患者报告发生肝酶升高(参见[注意事项])。肝酶的升高是可逆的，并且不会导致具有临床表现的肝脏疾病。关于一旦出现肝酶升高和腹泻，针对特殊人群、推荐措施和剂量调整的更多信息请参见[注意事项]和[用法用量]。 ③血小板减少症：血小板减少症可能会发生，导致出血的严重病例已有报道。仔细观察患者，例如定期进行血液测试。如果观察到任何异常情况，应采取适当的措施，比如停止本品的治疗。 2、在主要临床试验中不良反应的发生情况 (1)由于开展不同的临床试验的条件之间存在较大差异，因而在某一种药物的临床试验中所观察到的不良反应发生率不能与在另一种药物的临床试验中所观察到的发生率直接比较，也无法反映临床实践中所观察到的发生率。 (2)本品的安全性在临床试验的1000多例IPF患者进行了评估，其中包括200多例暴露于本品超过2年的患者。 (3)在三个随机化、双盲、安慰剂对照，为期52周的试验中研究了本品。在一项2期(TOMORROW)和两项3期(INPULSIS-1和INPULSIS-2)试验中，723例IPF患者接受了本品150mg，每日两次，而508例患者接受了安慰剂。本品治疗患者的中位暴露持续时间为10个月，而安慰剂治疗患者为11个月。受试者年龄在42至89岁之间(中位年龄67岁)。大多数患者为男性(79％)和高加索人(60％)。 (4)接受本品治疗的患者报告的最常见严重不良反应(多于安慰剂组)包括支气管炎(1.2％对比0.8％)和心肌梗死(1.5％对比0.4％)。接受本品治疗的患者报告的导致死亡的最常见不良事件(多于安慰剂组)包括肺炎(0.7％对比0.6％)、肺部恶性肿瘤(0.3％对比0％)和心肌梗死(0.3％对比0.2％)。在事先定义的包括心肌梗死在内的重大心血管不良事件(MACE)这一类别中，0.6％的接受本品治疗患者和1.8％的接受安慰剂治疗患者报告了致死性事件。 (5)有16％接受本品治疗的患者和1％接受安慰剂治疗的患者报告了导致永久性剂量降低的不良反应。接受本品治疗的患者所报告的导致永久性剂量降低的最常见不良反应是腹泻(11％)。 (6)有21％接受本品治疗的患者和15％接受安慰剂治疗的患者报告了导致停止治疗的不良反应。接受本品治疗的患者所报告的导致停止治疗的最常见的不良反应是腹泻(5％)、恶心(2％)和食欲减退(2％)。 (7)此外，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受本品治疗的患者报告的甲状腺功能减退症(1.1％对比0.6％)较多。
- 【禁忌】1、本品禁用于已知对尼达尼布、花生、大豆或任何本品辅料过敏的患者。2、中度(ChildPughB)或重度(ChildPughC)肝损伤患者禁用本品。3、妊娠期间禁用本品(参见[孕妇及哺乳期妇女用药]以及[药理毒理])。
- 【注意事项】1、胃肠道疾病：(1)腹泻：①在两项INPULSIS试验中(参见[临床试验])，腹泻为最常见的胃肠道事件，分别在62.4％的本品治疗的患者和18.4％的安慰剂治疗的患者中被报告(参见[不良反应])。在大多数患者中，该事件的严重程度为轻度至中度，发生于治疗初期3个月内。腹泻导致10.7％的患者的药物剂量降低，导致4.4％的患者停止治疗。②应在首次出现腹泻时采用适当的补液和止泻药物，例如洛哌丁胺，进行治疗，并可能需要中断治疗。可采用降低的剂量(每次100mg，每日两次)或完整剂量(每次150mg，每日两次)恢复本品治疗。如果即使接受了对症治疗，重度腹泻仍持续存在，则应停止本品治疗。(2)恶心和呕吐：①恶心和呕吐是常被报告的不良事件(参见[不良反应])。在大多数恶心和呕吐患者中，该事件的严重程度为轻度至中度。恶心导致2.0％的患者停止尼达尼布治疗。呕吐导致0.8％的患者停止尼达尼布治疗。②如果尽管接受了适当的支持疗法(包括止吐治疗)，症状仍持续存在，那可能需要减量或中断治疗。可采用降低的剂量(每次100mg，每日两次)或完整剂量(每次150mg，每日两次)恢复治疗。如果即使接受了对症治疗，重度症状仍持续存在，则应停止本品治疗。③腹泻和呕吐可能导致脱水和/或电解质紊乱。2、肝功能：(1)尚未在中度(ChildPughB)或重度(ChildPughC)肝损伤患者中研究本品的安全性和有效性。因此，中度、重度肝损伤患者禁用本品。(2)在轻度肝损伤(ChildPughA)患者中，不良事件的风险可能会随着暴露量的增加而增加。轻度肝损伤患者谨慎使用本品。轻度肝损伤患者(ChildPughA)应该接受降低剂量治疗(参见[用法用量]、[药代动力学])。(3)在尼达尼布治疗中，对药物导致的肝损伤病例进行了临床观察。尼达尼布给药可伴有肝酶(ALT、AST、碱性磷酸酶(ALKP)、γ-谷氨酰转移酶(GGT))和胆红素升高。在降低剂量或中断治疗时，氨基转移酶和胆红素的升高是可逆的。分别在接受本品治疗前、之后持续3个月每月1次、而后每3个月1次，进行肝功能(ALT、AST和胆红素)检查；或根据临床表现进行检查。肝酶升高可能需要调整剂量或中断治疗(参见[用法用量])。(4)体重低于65kg、亚洲人及女性患者具有更高的肝酶升高的风险。尼达尼布暴露量随着患者年龄呈线性增加，这也可能导致肝酶升高的风险增加(参见[药代动力学])。建议密切监测具有上述危险因素的患者。(5)如果检查到了氨基转移酶(AST或ALT)增高在1.5倍正常值上限(ULN)之内，且无中度肝损伤(ChildPughB)迹象时，建议降低剂量或中断本品治疗，并应对患者进行密切监测。一旦氨基转移酶恢复至基线值，本品治疗可再次增加至完整剂量(每次150mg，每日两次)，或以减少的剂量(每次100mg，每日两次)重新开始本品治疗，并可后续增加至完整剂量(参见[用法用量])。如果任何肝功能检测指标升高伴有肝损伤的临床体征或症状，例如黄疸，则应永久性停止本品治疗。应该寻找其他可能引起肝酶升高的原因。3、出血：(1)对血管内皮生长因子受体(VEGFR)的抑制可能伴有出血风险升高。在使用本品的两项INPULSIS试验中，尼达尼布治疗组(10.3％)患者发生出血性不良事件的频率略高于安慰剂组(7.8％)。最常见的出血事件为非严重的鼻衄。两治疗组的严重出血事件的频率较低且相似(安慰剂组：1.4％;尼达尼布治疗组:1.3％)。(2)两项INPULSIS研究并未入选具有已知出血风险的患者，出血风险包括伴有先天性出血倾向或者接受完整剂量抗凝剂治疗。上市后，曾报道发生出血的病例，包括接受或未接受抗凝治疗或其他可导致出血的药物的患者。因此，仅在预期获益超过潜在风险的情况下，才给予这些患者本品治疗。(3)在上市后期间，已观察到非严重和严重的出血事件，其中一部分是致死性的。4、胚胎-胎儿毒性：根据动物研究结果及其作用机制，妊娠女性给药后，本品会对胎儿造成危害。在器官形成期给予低于(大鼠)和接近(家兔)5倍的成人人体最大推荐剂量(MRHD)时，尼达尼布导致大鼠和家兔的胚胎-胎仔死亡和结构异常。请告知妊娠女性本品对胎儿的潜在风险。应告知有生育能力的女性，接受本品治疗期间应避免怀孕，在本品治疗期间及末次给药后至少3个月内，应采取有效避孕措施。接受本品给药前，要检查妊娠状态。5、动脉血栓栓塞：两项INPULSIS试验排除了伴有近期心肌梗死或中风病史的患者。所报告的动脉血栓栓塞事件很少：安慰剂组有0.7％的患者报告该事件，尼达尼布治疗组有2.5％的患者报告该事件。尽管反映缺血性心脏病的不良事件在尼达尼布治疗组与安慰剂组之间是平衡的，但尼达尼布治疗组中发生心肌梗死的患者百分数(1.6％)与安慰剂组(0.5％)相比更高。对具有较高心血管风险的患者，包括已知伴有冠心病的患者，应谨慎治疗。对出现急性心肌缺血体征或症状的患者，应考虑中断治疗。6、静脉血栓栓塞：在两项INPULSIS试验中，在接受尼达尼布治疗的患者中未观察到静脉血栓栓塞的风险升高。考虑到尼达尼布的作用机制，患者发生血栓栓塞事件的风险可能会增加。7、胃肠道穿孔：在两项INPULSIS试验中，接受尼达尼布治疗的患者中未观察到胃肠道穿孔的风险增加。考虑到尼达尼布的作用机制，患者出现胃肠道穿孔的风险可能会增加。在上市后期间，已经有胃肠道穿孔病例的报告。对既往接受过腹部手术的患者、近期有空腔脏器穿孔病史的患者、有消化性溃疡史的患者、憩室性疾病、或合并使用皮质类固醇药物或非甾体类抗炎药(NSAIDs)的患者进行治疗时，尤其应谨慎。应在重大手术(包括腹部手术)后至少4周才开始本品治疗。在出现胃肠道穿孔的患者中应永久性停止本品治疗。8、高血压：本品可能会引起血压升高。应定期检测全身血压，在出现临床表现时也应进行检测。9、伤口愈合并发症：在两项INPULSIS试验中并未观察到影响伤口愈合的频率有所增加。考虑到作用机制，尼达尼布可能会影响伤口愈合。关于尼达尼布对伤口愈合影响的特定研究尚未实施。因此，只能根据伤口充分愈合的临床判断开始，或者在围手术期间中断用药之后恢复，本品的治疗。10、QT间期影响：在临床试验计划中，未发现尼达尼布延长QT间期的证据(参见[临床试验])。由于某些其他酪氨酸激酶抑制剂具有延长QT间期的作用，当给予可能出现QTc延长的患者尼达尼布治疗时，应该比较谨慎。11、大豆卵磷脂：本品软胶囊含有大豆卵磷脂，对大豆过敏的患者食用大豆类产品可引发过敏反应，包括严重速发过敏反应。对花生蛋白过敏的患者对于大豆制品发生严重反应的风险也同时增加(参见[禁忌])。12、对驾驶和操纵机器能力的影响：尚无本品对于驾驶和操纵机器能力影响的研究。建议患者在使用本品治疗期间应谨慎驾驶或操纵机器。1、孕妇及哺乳期妇女用药：(1)有生育能力的妇女以及避孕：尼达尼布可导致人类胎儿损害。建议具有生育能力的女性在接受本品治疗时应避免怀孕。建议接受本品治疗的具有生育能力的女性，在接受本品治疗期间以及最后一次服药后至少3个月内应采取有效的避孕措施。由于尚未研究尼达尼布对激素类避孕药的代谢和疗效的影响，应使用屏障法作为第二种避孕方式来避免妊娠。(2)妊娠：①尚无在妊娠妇女中使用本品的资料，但在动物中实施的临床前研究显示了该药物的生殖毒性(参见[药理毒理])。由于尼达尼布也可能对人类的胎儿造成伤害，故妊娠期间不得使用，至少在使用本品治疗前应进行妊娠试验。②如果女性患者在接受本品治疗期间怀孕，建议患者通知她们的医生或药剂师。③如果患者在接受本品治疗期间怀孕，应告知患者胎儿可能受到的潜在性危害。应考虑终止治疗。(3)哺乳：尚无尼达尼布及其代谢产物在人类乳汁中排泄的资料。临床前研究显示少量的尼达尼布及其代谢产物(≤0.5％给药剂量)被分泌至哺乳大鼠的乳汁中。无法排除本品对新生儿/婴儿的风险。使用本品治疗期间应停止哺乳。(4)生育力：基于临床前研究，尚无男性生育能力受损的证据。根据亚慢性和慢性毒性研究结果，在与人体最大推荐剂量(MRHD)150mg每日两次相当的系统暴露水平下，尚无证据表明雌性大鼠的生育能力受损(参见[药理毒理])。2、儿童用药：尚未在儿童和青少年中实施临床试验。3、老年用药：与年龄小于65岁的患者相比，未在老年患者中观察到安全性和有效性的总体差异。无需根据患者年龄调整起始剂量。对≥75岁的患者更有可能需要通过降低剂量的方式来管理不良反应(参见[药代动力学])。4、药物过量：(1)对本品药物过量尚无特效解毒剂或治疗方法。在1期研究中所给予的尼达尼布的单次最大剂量为450mg，每日一次。另外，肿瘤学项目中的2例患者出现了最大给予600mg，每日两次，共8天的药物过量。观察到的不良反应与已知的尼达尼布安全性特征一致，即肝酶升高和胃肠道症状。两例患者均已从这些不良反应中恢复。(2)在INPULSIS试验中，1例患者意外暴露于600mg剂量，每日一次，共21天。在错误给药期间，出现了非严重不良事件(鼻咽炎)，随后恢复，未报告其他事件。(3)在药物过量的情况下，应中断治疗，并根据需要启动常规支持性措施。
- 【老年患者用药】与年龄小于65岁的患者相比，未在老年患者中观察到安全性和有效性的总体差异。无需根据患者年龄调整起始剂量。对≥75岁的患者更有可能需要通过降低剂量的方式来管理不良反应（参见[药代动力学]）。
- 【贮藏】请保存于25℃以下。
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- 【药品上市许可持有人】江苏万高药业股份有限公司
- 【批准文号】国药准字H20243031
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