男性使用丙戊酸可能增加其子女神经发育障碍风险

英国药品和健康产品管理局（MHRA）2024年9月发布信息，提示男性患者使用丙戊酸与其子女神经发育障碍风险的增加可能有关。建议在接受丙戊酸治疗期间和停用丙戊酸后至少3个月内采取有效的避孕措施。

丙戊酸获批用于治疗癫痫和双相情感障碍，也被超说明书用于治疗其他疾病。2018年欧洲在对丙戊酸妊娠期风险评估期间也考虑了父亲使用丙戊酸对所生子女的潜在风险，欧洲监管机构要求开展一项回顾性观察性研究，以审查男性暴露于丙戊酸与其后代发生先天性异常和发育障碍（包括孤独症）之间的相关性。

该研究调查了挪威、丹麦和瑞典国家登记处的医疗记录。在单个国家的研究结果中，未观察到父体暴露于丙戊酸与神经发育不良结局之间存在相关性，但对这三个国家研究的荟萃分析观察到了统计相关性。总体而言，受孕前3个月内接受丙戊酸治疗的父亲，其子女发生神经发育障碍的风险可能增加，但尚未证实该风险与丙戊酸之间的因果关系。此外，该研究未评估在受孕前停用丙戊酸超过3个月的男性所生子女发生神经发育障碍的风险。本研究规模不足以确定研究中纳入的每种特定神经发育障碍亚型（自闭症谱系障碍、智力残疾、沟通障碍、注意缺陷多动障碍、运动障碍）的绝对风险。研究局限性包括适应症可能造成的混淆。该研究使用了二手数据，因此无法获得关于神经发育障碍的一些已知风险因素和影响因素的数据。对照组之间的随访时间也存在差异，这可能会影响研究结果。丙戊酸组儿童的平均值随访时间为5.0至9.2年，而拉莫三嗪/左乙拉西坦组儿童的随访时间为4.8至6.6年。还需要进一步的研究和数据以更好地了解该风险。

2018年欧洲的评估考虑了丙戊酸通过父亲传播不良反应的潜在机制。这些包括接受丙戊酸治疗的患者精液中的丙戊酸水平、精子DNA基因变化的证据和表观遗传学变化的证据。值得注意的是，精液中的丙戊酸浓度比标准剂量丙戊酸给药后母体血浆中的浓度低25,000倍，因此认为这种传播机制不太可能。MHRA正在开展进一步研究，以评价丙戊酸对生殖细胞基因组和表观基因组的可能影响。已有使用丙戊酸的男性出现不育的报告，但其机制尚不清楚。临床前数据显示丙戊酸在幼龄和成年动物中表现出睾丸毒性。一些临床前数据还表明，行为异常可通过母系和父系传至第三代。人用药品委员会（CHM）表观遗传学专家工作组目前正在考虑形成丙戊酸与表观遗传学效应相关的可能性数据，包括丙戊酸的组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制特性。

CHM考虑了MHRA对研究结果的审查。MHRA发布了对丙戊酸的评估报告。丙戊酸的产品信息将进行更改，未来几个月将提供药品包装盒中的患者须知（The Patient Information Leaflet）以及更新的安全性和教育材料。除与女性妊娠预防计划相关的措施外，将修订当前的患者卡（patient card）以纳入对男性患者的建议。相关制药企业还将于2024年10月向相关医务人员发送信函。

给医务人员的信息：

●一项回顾性观察性研究（结合挪威、丹麦和瑞典的电子病历分析）的结果表明，与接受拉莫三嗪或左乙拉西坦治疗的男性相比，在受孕前3个月内接受丙戊酸治疗的男性所生子女发生神经发育障碍的风险可能增加。

●在该研究中，丙戊酸治疗组神经发育障碍的累积风险范围为4.0%-5.6%，拉莫三嗪/左乙拉西坦治疗组为2.3%-3.2%（合并校正风险比1.50,95% CI 1.09-2.07）。

●根据几项研究估计，该潜在风险远低于母亲妊娠期间使用丙戊酸后所生子女罹患神经发育障碍的风险（高达30-40%）。

●该研究不包括未治疗组，因此该患者人群的背景风险未知。

●在受孕前3个月内父亲使用丙戊酸治疗，其子女罹患神经发育障碍风险可能增加，但尚未证实该风险与丙戊酸的因果关系。因此，本建议是预防性的。