慢性丁型肝炎病毒感染治疗药物临床试验技术指导原则

早期剂量探索试验鼓励首先在成年、无肝硬化患者或代偿性肝硬化的患者中开展，以确定新药抗病毒活性和剂量-暴露量-效应关系。对于早期临床试验的一般要求和未尽事宜请参考 ICH 及国家药监局发布的其他相关指导原则和技术文件。

三、确证性临床试验

确证性临床试验目的在于确证研究药物对慢性 HDV 感染患者的临床获益，为研究药物获得上市许可提供充分的证据。

（一）试验设计

在尚无确证安全有效的药物获批用于治疗慢性HDV感染的情况下，III期临床试验设计首选双盲、安慰剂对照。在确证安全有效的抗HDV药物获批上市后，后续的新药临床试验可采用阳性对照的优效性或非劣效性试验设计。

其他试验设计如下：

• 延迟启动设计，受试者随机接受研究药物（立即治疗组），或者先接受一段时间的安慰剂，然后接受研究药物的治疗（延迟治疗组）。在延迟治疗启动前评估治疗疗效终点，若相比于安慰剂对照组有早期显著改善，则可证明有效性。该设计仅可确证新药的早期疗效，延迟治疗启动后的长期疗效仅作为观察。

• 加载设计，比较研究药物+标准治疗与标准治疗单独使用的随机对照优效性试验。虽然PEG-IFN-α尚未获批用于治疗慢性HDV感染，但其已广泛用于临床实践。此章节的标准治疗主要指PEG-IFN-α。在这种情况下，虽然疗效能够得到证明，但其仅在研究药物与标准治疗联用时才会显示具有疗效，不能明确研究药物单独使用是否具有临床价值的疗效。同时，联合用药应有前期相关数据支持，临床试验中应密切关注联合用药的安全性。

• 三臂试验设计，比较研究药物、标准治疗（PEG-IFN-α）和安慰剂的三组、随机、对照试验。考虑到PEG-IFN-α用于慢性HDV感染目前的临床诊疗现状，在临床试验中使用PEG-IFN-α作为对照是可以接受的。但是，由于尚未确认PEG-IFN-α相对于安慰剂的治疗效果，因此应同时证明研究药物优于安慰剂，以支持其疗效。PEG-IFN-α和安慰剂之间的比较可确定PEG-IFN-α的效果，研究药物和PEG-IFN-α之间的比较有助于评价研究药物的疗效和安全性特征。

• 剂量/疗程比较设计，比较研究药物不同剂量和/或不同治疗持续时间的随机对照试验。

（二）受试人群

1、病毒学和临床特征

申办方应在患者入组标准中包括以下病毒学和临床特征：

• 慢性 HDV 感染的记录，定义为血清抗 HDV 抗体阳性

• 至少两次可量化的 HDV RNA，间隔 3 个月以上，且入组时应为可量化

• 在入组前至少 3 个月已开始接受稳定的抗 HBV 病毒治疗，并且有 HBV DNA 抑制记录。

HDV 感染初治或经治的患者、ALT 正常或异常患者均可入组（应确保 ALT 异常的患者占到一定比例）。应结合研究药物作用机制、治疗目标、主要疗效终点等明确目标人群。异质性大的人群不建议纳入同一个研究中。

入组时应进行基因型检测。结合当地基因型流行病学数据，确保招募足够多的主要流行基因型的患者，以评价研究药物在该人群的安全有效性。

在招募无肝硬化或代偿性肝硬化患者时，应考虑以下几点：

• 应记录试验开始时患者是否存在肝硬化。在试验中，如使用无创检查诊断肝硬化，应对检查方法进行验证，或提供参考文献作为支持。

• 如拟纳入代偿性肝硬化患者，应结合研究药物作用机制、前期安全有效性数据谨慎评估。

• 获得研究药物在无肝硬化和代偿性肝硬化患者中的安全性和有效性数据之前，应在临床研究中排除失代偿性肝硬化、或有任何肝脏失代偿事件病史的患者。

2、年龄特征

非临床安全性支持的情况下，如果前期研究在成人中未见严重的安全性信号，III 期临床试验在招募成年患者的同时可考虑适当招募青少年（年龄≥12 岁至且＜18 岁）患者。可基于早期临床试验数据，使用定量药理学（如群体药代动力学或生理学药代动力学模型）等方法预测青少年人群的合理剂量。建议尽全力从该年龄组队列中获取确证性药代动力学和安全性数据，作为初始上市注册申请数据的一部分。

（三）随机化、分层和设盲

如果同一试验中包含多个亚群，可考虑根据关键变量分层随机，例如是否存在肝硬化、ALT 是否异常、基线 HDV RNA 水平、基因型以及患者地区分布。

（四）给药方案

鼓励申办方基于早期研究数据，使用定量药理学方法优化 III 期临床试验的剂量选择。

（五）疗效终点

1、主要终点