首选主要疗效终点为临床结局的改善。出于试验周期、可行性等考量，首次上市批准可能基于可合理预测临床获益的替代终点。申办方应结合研究药物的作用机制、治疗目标和策略等，选择合理的替代终点和评估时间，基本考虑如下：
（1）以有限疗程为目标
对于慢性 HDV 感染的新药确证性临床试验，主要疗效终点首选停药后一段时间（至少24周）HDV RNA持续抑制。HDV RNA 抑制定义为低于定量下限（LLOQ）。
若新药同时对于乙肝功能性治愈预期有效，主要疗效终点则可选择停药后一段时间（至少 24 周）HDV RNA 持续抑制，伴 HBsAg 清除（<0.05 IU/mL），伴或不伴 HBsAb 血清学转换。
（2）以长期治疗抑制病毒为目标
主要疗效终点首选治疗过程中（如治疗 48 周）HDV RNA抑制。
目前尚无确证安全有效的慢性 HDV 感染治疗药物获批上市，存在急迫的临床需求。已有一些研究数据表明，HDV RNA 下降 2log10 与临床获益相关。如预期无法达到 HDV RNA 完全抑制，也可考虑选择治疗过程中（如治疗 48 周）HDV RNA 下降≥2log10 联合 ALT 复常作为主要疗效终点。如选择该指标作为主要疗效终点，应纳入基线 ALT 异常的患者。
主要终点评估的最佳时机尚不清晰。建议申办方在制定III 期临床试验方案时就主要终点及评估时间的选择与监管机构进行沟通。主要疗效终点指标的检测应统一在中心实验室进行。确证性研究中主要疗效终点指标需采用已获批上市的检测方法；如采用研究中的检测方法，在新药获批上市前，该检测方法也应获得监管机构（国家药品监督管理局或境外先进监管机构）批准上市。
基于合理预测临床获益的替代终点的批准，将需要通过临床结局终点进行后续确证。应收集临床结局终点数据作为长期随访数据，以明确新药临床获益、建立替代终点与临床结局之间的关系（详见试验周期与随访评价章节）。
目前的主要终点建议是基于临床治疗现状和现有临床研究数据，可能随着临床研究的进展和上市药物的情况进行更新。
2、次要终点
申办方应考虑以下次要终点：
• HDV RNA 下降≥2log10
• HDV RNA 下降≥2log10 联合 ALT 复常
• HDV RNA 低于 LLOQ
• HDV RNA 的数值变化
• ALT 复常及数值变化
• HBV 相关指标（HBV DNA、HBeAg、qHBsAg 等）变化
• 组织学应答或肝硬化变化
• 终末期肝病模型（MELD）评分的变化
• Child-Turcotte-Pugh 评分的变化
• 肝脏相关终点事件的发生（肝硬化、肝硬化失代偿、HCC、肝移植/肝脏相关死亡等）
此外，还可考虑将 qHBeAg (HBeAg 阳性患者)、HBcrAg、HBV RNA、超敏 qHBsAg、q HBcAb、肝细胞 HDV RNA 和HDAg 等作为探索性终点。
（六）试验周期及随访评价
试验周期和随访时长应基于慢性HDV感染的疾病特点、新药的作用机制、治疗目标及前期研究数据等确定，需从评价疗效和安全性的角度综合考量。
1、试验周期相关考量
对于长期治疗抑制病毒的新药，疗效确证性临床试验通常至少连续给药 48 周，在常规上市注册申请时至少需提供受试者连续用药 48 周的数据及评价结果。
对于有限疗程的治疗药物，给药时间的确定需有早期临床试验数据的支持，主要终点的评估应在停药后一段时间（至少 24 周），该时间点的数据及评价结果应在上市注册申请时递交。鼓励申办方对研究药物的巩固治疗期和整体治疗周期进行探索，为确定研究药物停药标准提供数据支持。一般来说，停药是指终止研究药物治疗。同时，以乙肝功能性治愈为目标的新药临床试验，应达到 HBsAg 清除、HBV DNA及 HDV RNA 抑制，停药是指终止所有治疗（如研究药物和NAs 治疗），方案中应规定 NAs 停药的评估时间点以及明确的 NAs 停药标准：（1）各治疗组同等适用；（2）方案中应有明确定义；和（3）标准应严格，如 HBsAg 清除。此外，应制定停药后病毒学复发的补救治疗方案，切实保护受试者安全。申办方需在试验开展前应就停药标准及补救治疗方案与监管机构进行讨论。
2、随访评价相关考量
包括长期治疗抑制病毒和有限疗程的确证性临床试验，到达主要疗效终点评估时间点后，均建议再进行更长时间的随访评估，评估应答的持久性和长期安全性，仍采用病毒学、生化学、血清学和/或组织学应答等评价指标，并向监管机构递交相关随访结果。方案中应阐明整个研究系统性随访的持续时间、访视点及理由。建议按时间顺序系统地评价治疗应答结果，设计合理的访视点进行初始应答、治疗结束时应答、持续应答的评价，并提供各访视时间点的设置依据。
3、临床结局数据相关考量
基于合理预测临床获益的替代终点获批上市的新药，建议在上市后继续随访新药对临床结局的影响，评价肝脏相关终点事件（例如肝硬化、失代偿性肝病、HCC、肝移植、肝脏相关死亡等）的发生情况，以明确新药临床获益、为确立替代终点与临床结局之间的关系提供更多证据。应在上市注册申请时递交相关上市后随访或研究计划和方案，并在完成研究、获得数据后递交至监管机构。
（七）统计学考虑
统计分析方法和问题的一般建议和注意事项，请参见ICH 及国家药监局发布的相关指导原则。
III 期试验的首选主要终点，见上文 “疗效终点”。关于主要疗效终点的分析，申办方应考虑以下建议：
• 主要分析应比较试验治疗组间应答者的比例。该分析可确定有效性是否可被证明。
• 主要疗效终点分析应基于人口统计学和基线特征（如地理区域、性别、种族、年龄组、筛查 HDV RNA 水平、HDV/HBV 基因型、基线体重和身体质量指数、基线 ALT、基线纤维化程度、或是否存在肝硬化、对先前治疗方案的应答），进行亚组分析。这些分析的目的是探索这些亚组之间主要疗效终点结果的一致性。
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