化学药品仿制药混悬型鼻用喷雾剂药学研究技术指导原则

用于手术、创伤或临床必需无菌的鼻用制剂，需进行无菌检查。

1.药物粒度分布：应使用充分验证的分析方法（如，拉曼成像技术等），如果辅料也为混悬状态，方法应能有效分原料药和辅料。

2.每喷主药含量：在产品使用期的前期和末期测试，推荐采用群体生物等效性（PBE）方法进行分析。

3.雾滴分布：在产品使用期的前期和末期测试，采用激光衍射法或其他经过适当验证的方法，建议明确每个阶段连续测定的喷次、测试点（激光成像）与驱动器喷孔的距离、两个测试距离间隔，推荐对两个选定测试点距离处的D50和跨度（（D90-D10）/D50）进行 PBE 分析。

4.小颗粒/雾滴中的药物量：在产品使用期的前期测试，推荐参考吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法或其他经验证的方法，尽量使用最少的喷次（通常不超过 10 喷）。质量平衡应为标示量的 85%~115%。推荐采用 PBE 单侧法分析小于 9.0μm 的小颗粒/雾滴中的药物质量。

5.喷雾模式：在产品使用期的前期测试，建议明确两个测试距离间隔、测试点（激光成像）与驱动器喷孔的距离，使用撞击的方法（薄层色谱板撞击法）、非撞击方法（激光成像和高速数码相机法）或其他适宜方法测定。对于自动数据分析，定量分析真实形状边缘范围内的椭圆率和面积。对于手动数据分析，根据椭圆率（Dmax 与 Dmin 的比值）和 Dmax 进行定量分析。应对两个选定的距离处，定性比较喷雾形状；推荐对自动数据分析的椭圆率和面积或手动数据分析的椭圆率和 Dmax 进行 PBE 分析。

6.喷雾形态：在产品使用期的前期测试，采用时间序列声控闪光摄影方法、激光成像技术、高速数码摄像机或其他适宜方法测定喷射后特定延迟时间下的喷雾几何形状。三批仿制制剂与三批参比制剂的喷射角和喷射宽度的几何平均数（对数变换后的数据）的比值应在 90-111%范围内。

7.启喷和再启喷：应参考参比制剂说明书对启喷和再启喷进行研究，推荐采用 PBE 方法对说明书中规定的启喷或再启喷次数之后的每喷主药含量进行分析。另外，建议开发合理的方法对药物的溶出度进行研究，提供溶出方法的筛选依据和验证资料。根据参比制剂说明书和标签标示的使用说明（如，摇晃说明、喷雾瓶的倾斜角度、清洁要求等）选择合适的指
标对产品进行进一步的研究。

（三）仿制制剂应与参比制剂进行全面的质量对比研究。原则上应选用至少 3 批参比制剂和 3 批仿制制剂（建议采用 3 批原料药，3 批关键辅料，3 批包材生产）进行研究，部分考察项目推荐使用 PBE 等方法进行相似性比较。保证仿制制剂与参比制剂质量一致。

六、稳定性研究技术要求[29,30,31]

稳定性研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验，必要时应进行中间条件试验考察，并应进行低温试验或冻融试验。如采用半渗透性容器，需设计低湿条件，并增加对失水率的考察。

依据参比制剂说明书进行使用中稳定性试验，建议采用近效期样品，如不能获得近效期样品的数据，应在所递交的稳定性研究的最后一个时间点进行研究。

稳定性研究过程中，应考察在贮藏过程中易发生变化的，可能影响制剂质量、安全性和/或有效性的项目，如不同放置方位（正置和水平（倒置））样品的性状、pH 值、黏度、有关物质（异构体）、递送剂量均一性、药物粒度分布、渗透压摩尔浓度、重量损失、微生物限度、含量、每瓶总喷次、雾滴分布等，建议采用近效期样品对每喷主药含量、小颗粒/雾滴中的药物量、喷雾模式、喷雾形态、启喷和再启喷进行考察，如不能获得近效期样品的数据，应在所递交的稳定性研究的最后一个时间点进行研究。若处方中含有抑菌剂、稳定剂等辅料，在稳定性研究中还需考察上述辅料含量的变化情况。

仿制药的稳定性应不低于参比制剂。根据稳定性研究结果，参照参比制剂确定贮藏条件。

七、参考文献

1. 《中国药典》2020 年版四部通则 0106 鼻用制剂.2. FDA. Guidance for Industry Nasal Spray and Inhalation Solution，Suspension，and Spray Drug Products — Chemistry，Manufacturing ， and Controls ocumentation(CDER), July 2002.

3. 国家药品监督管理局. 化学仿制药参比制剂遴选与确定程序（2019 年第 25 号）.

4. 国家药品监督管理局药品审评中心. 化学药品说明书及标签药学相关信息撰写指导原则（试行）（2023 年第 20 号）.

5. FDA. Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studies for Nasal Aerosols and Nasal Sprays forLocal Action（Draft Guidance, CDER）, April 2003.

6. USP<655>、<1664>、<1665>.

7. 国家药监局药审中心.《化学药品注射剂生产所用的塑料组件系统相容性研究技术指南（试行）》（2020 年第 33 号）.

8. EMEA. Guideline on the sterilisation of the medicinal product, active substance, excipient and primary container. 6 March 2019.

9. 《无菌制剂 GMP 实施指南》, 2010.