化学药品仿制药混悬型鼻用喷雾剂药学研究技术指导原则

提供制剂工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。对于无菌混悬型鼻用喷雾剂，应参考灭菌/无菌工艺相关的指导原则进行研究和验证[11]。

3.批量

注册批样品批量建议与商业化生产规模一致。

同时应提供代表性批次的批生产记录及生产工艺信息表。

4.拟定生产工艺

商业化生产拟定的生产工艺原则上应与代表性批次（例如关键临床试验批、生物等效性试验批等）的生产工艺保持一致。

四、原辅包质量研究与控制技术要求

（一）原料药

制剂生产商需结合原料药生产工艺，根据现有指导原则、相关文件和国内外药典标准对原料药的质量进行充分研究与评估，必要时完善有关物质检查方法，增加溶剂残留、微生物限度等检查，并提供相关的验证资料，以满足鼻用喷雾剂生产和质量的控制要求；同时需关注对元素杂质和致突变杂质的研究和评估。

对影响制剂质量的原料药理化性质进行充分研究，包括但不限于粒度和粒度分布、颗粒形态、溶剂化物和水合物、晶型、溶解性、残留溶剂、微生物限度等。同时，建议在质量标准中控制粒度和粒度分布；对于具有多晶型的，建议对晶型进行控制[2,13]。

制剂生产商需根据鼻用喷雾剂持续稳定生产的需要，对原料药来源和质量进行全面的审计和评估，在后续的商业化生产中保证供应链的稳定。

（二）辅料

应根据鼻用制剂质量要求，合理制定辅料的内控标准，除特殊情况外，辅料的内控标准应符合现行中国药典要求。

对于影响制剂质量属性的关键辅料，如可影响混悬或颗粒性质的辅料（如微晶纤维素等），需对质量标准进行额外的控制（如黏度等），以保证药品的安全和有效性，同时，需考虑批间差异可能对产品质量产生的影响[2,13]。

（三）直接接触药品的包装材料和容器

鼻用喷雾剂包装材料一般由储药罐、喷雾泵、驱动器、防尘盖等组成。建议包装材料的设计原理和使用方式与参比制剂保持一致，如喷雾泵剂量、驱动器喷孔的直径应与参比制剂相同，驱动器插入鼻腔部分的结构应与参比制剂相当。同时，应考虑包装材料批间差异可能对产品质量产生的影响[2,5,13]。

直接接触药品的包装材料和容器应符合国家药监局颁布的包材标准，或 USP、EP、JP 的要求。

可参考《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》、《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》、《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）》等相关技术指导原则开展包装材料和容器的相容性研究[14,15,16]。

根据加速试验、长期试验和包材相容性研究结果确定所采用的包装材料和容器的合理性，建议在稳定性考察过程中增加样品平放（倒置）等考察，以全面研究内容物与垫片等密封组件的相容性。如采用半渗透性包材，应研究内容物与标签和/或油墨的相容性。

应对装置的耐用性（如掉落、摇晃、震荡等）进行研究。

五、质量研究与控制技术要求

（一）建议根据产品特性和相关技术指导原则科学设计试验，提供充分的试验资料与文献资料。

（二）通常混悬型鼻用喷雾剂的关键质量属性包括但不限于以下研究项目：性状、鉴别、pH 值、黏度（如适用）、渗透压摩尔浓度、有关物质（异构体）、元素杂质[17]、致突变杂质[18]、药物粒度分布、微生物限度、含量测定、递送剂量均一性、装量、每瓶总喷次、每喷主药含量（ single actuation content ）、雾滴分布（ Droplet sizeDistribution by Laser Diffraction）、小颗粒/雾滴中的药物量（ Drug in small Particles/Droplets ）、喷雾模式（ Spray Pattern）、喷雾形态（Plume Geometry）、启喷和再启喷（Priming and Repriming）、溶出度等[2,5,19-27]。根据研究情况酌情订入质量标准。

若制剂处方中添加了抑菌剂、稳定剂等，需进行定量检查（包括整个货架期）。

对于鼻腔给药的水性基质非无菌制剂，应参照相关技术要求对洋葱伯克霍尔德菌进行研究，根据风险评估和检查结果制定控制策略，必要时订入放行/货架期标准[28]。